Ответы 6й рубеж ответы

18. Аллергические реакции, возникающие при лечении антибиотиками.

Особенности возникновения аллергических реакций:

- После повторного назначения антибиотика;

-Вне зависимости от вводимой дозы ЛП.

А. Немедленные реакции (до 30 мин)

-Тяжелые – анафилактический шок (b-лактамы – 1:1.000.000 инъекций), ангионевротический шок, бронхоспазм;

-Умеренные – крапивница.

Б. Быстрые реакции (1 – 48 час)

-Тяжелые – ангионевротический отек, бронхоспазм;

-Умеренные – крапивница, эритема, кожный зуд, ринит.

В. Отсрочнные реакции (> 48 час)

-Умеренные – крапивница, полиморфная сыпь, эритема, артрит, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, интерстициальный нефрит, васкулит, лихорадка.

Все антибиотики являются гаптенами (неполноценными антигенами). В зависимости от их места фиксации на ткани возможны проявления различных эффектов со стороны любого органа, ткани или системы. Частота аллергических реакций ~8-10% у больных, получающих антибиотики. Для их предотвращения необходим тщательный сбор аллергологического анамнеза больного, учет органолептических свойств антибиотика (запах, вкус и т.д.). Для этого проводятся тесты на повышенную

чувствительность к ЛП:

-Кожные, внутрикожные пробы перед назначением антибиотика – крайне неинформативны, делать заключение на их основании нельзя;

-Серологические пробы (реакция преципитации, гемагглютинации и др.) – информативны в отношении b-лактамных антибиотиков;

-Проба на антибиотики для парентерального введения (поскольку внутрикожную инъекцию сделать трудно), содержащих растворитель (т.е. определение реакции не на сам антибиотик, а на растворитель).

Для аллергических реакций не характерна дозозависимость. Все зависит от сенсибилизации организма, аллергологической настроенности больного.

Профилактика аллергических реакций:

-Устранение комбинаций антибиотиков;

-Устранение местного и ингаляционного назначения ЛП (высок риск сенсибилизации);

-Наблюдение за больным в течение первых 20-30 минут после первого введения антибиотика.

Первая помощь при аллергических реакциях:

-Немедленная, моментальная отмена ЛП;

-Обязательное назначение гистаминовых блокаторов I поколения, а при тяжелом состоянии – глюкокортикостероидов.

Аллергические реакции – это не амбулаторные патологии. Обязательно – наблюдение врачом в стационаре. Явление скрытой аллергической реакции также связано с сенсибилизацией организма.

19. Биологические побочные эффекты антибиотиков.

-Суперинфекция;

-Явления, связанные с нарушением нормальной микрофлоры кишечника (дисбиозы);

-Нарушение баланса витаминов;

-Реакция бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера);

-Влияние на иммунитет и иммунную систему.

Суперинфекция – вызвана возбудителем с высокой вирулентностью и устойчивостью к антибиотикам:

1.Эндогенная суперинфекция – при неправильном назначении антибиотиков; крайне трудно лечить;

2.Экзогенная суперинфекция – связана с устойчивостью первого инфекционного агента ко многим антибиотикам.

Пример суперинфекции – кандидоз (вызван грибами рода Candida), может быть местным (поражение ногтевого валика) или системным (поражение сердца, дыхательных и мочевыводящих путей, уха, горла и носа).

Реакция бактериолиза – связана с назначением высоких доз антибиотиков бактерицидного типа действия для лечения неспецифических инфекций, вызванных возбудителем с высоким содержанием эндотоксина (в результате гибели микроорганизмов – выход в кровь эндотоксина, оказывающего мощное системное действие).

Примеры инфекций – коклюшная инфекция, шигеллезы, сальмонеллезы,

инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Правильная тактика лечения: назначение бактериостатических антимикробных средств, а после – выбор ЛП с учетом чувствительности возбудителя. Возможны комбинации с антигистаминными препаратами.

Влияние на витаминный обмен (дефицит витамина В2, В6, В12) – связано с нарушением микрофлоры кишечника; лечение – назначение витаминных комплексов.

Влияние на иммунитет – угнетение иммунной системы (цефалоспорины, макролиды – иммуностимуляторы).

Комплексные реакции – сочетание у больных нескольких нежелательных реакций (токсических, биологических и др.). Чаще всего – клостридиальный псевдомембранозный колит (левомицетин, линкозамиды, фторхинолоны) у длительно лечащихся, ослабленных, пожилых больных, больных с иммунодефицитом. Симптомы: лихорадка, гипотония, диарея, изъязвления тонкого кишечника – сразу или спустя несколько дней. Возбудитель – Cl. difficile (устойчив; в качестве антибиотиков для лечения – высокотоксичные средства).

Развитие резистентности или устойчивости микроорганизмов к антибиотикам. В качестве профилактики – правильное соблюдение принципов антибиотикотерапии.

20.Токсические побочные эффекты антибиотиков.

-Чаще, чем аллергические реакции – 15-20%;

-В истории болезни в основном фиксируются как сопутствующие патологии, а не как побочное действие антибиотикотерапии.

Особенность возникновения токсических реакций:

-Строгая зависимость от вводимой дозы и длительности курса лечения.

1.Нейротоксическое действие – головная боль, головокружение, парестезии, полиневриты, прямое токсическое действие на ЦНС (судороги), развитие нервномышечной блокады.

2.Ототоксическое действие.

Антимикробные средства, обладающие ототоксичностью.

Аминогликозиды, ванкомицин

•снижение слуха 2 – 12%

•глухота < 0,5%

•вестибулярные расстройства 1 – 3%

Факторы риска: почечная недостаточность, возраст > 60 лет, сочетанное применение ототоксичных препаратов.

NB! Никогда не назначать аминогликозиды при беременности – развитие глухоты у плода, новорожденного за счет способности аминогликозидов проходить сквозь трансплацентарный барьер; исправить ее невозможно. Также, нельзя назначать одновременно 2 аминогликозида!

3. Нефротоксическое действие.

Антимикробные средства, обладающие нефротоксичностью.

Предраспологающие факторы: возраст > 60 лет, заболевания почек, печени, гипотензия, уменьшение диуреза, предшествующее лечение аминогликозидами, комбинации нефротоксичных препаратов.

Профилактика: коррекция гиповолемии, увеличение почечного кровотока, лечение сердечной недостаточности, терапевтический мониторинг, контроль диуреза (не менее 1 л/сут), коррекция режима дозирования, короткий курс лечения.

Для аминогликозидов характерно как ото-, так и нефротоксическое действие. В

почках есть белок, к которому аминогликозиды обладают высокой тропностью и повышают его концентрации в 10 раз, чем в плазме крови.

4. Гепатотоксическое действие.

Антимикробные средства, обладающие гепатотоксичностью (в порядке уменьшения):

Противотуберкулезные средства, оксациллин, азтреонам, тетрациклины, линкозамиды, сульфаниламиды.

Токсическое действие на печень: увеличение органа в размерах,

гипербилирубинемия, жировая дистрофия печени, ….

5. Гематотоксическое действие – левомицетин (ЛП глубокого резерва, запрещен в педиатрии), хлорамфениколы.

Виды апластической анемии:

•Острая, немедленная, быстрая – развивается в течение курса лечения или после него (от нескольких дней до недель);

•Отсроченная – развивается спустя несколько месяцев или лет после однократного приема антибиотика и связана с наследственной аномалией; практически не излечима.

6.Токсическое действие на ЖКТ (тошнота, отрыжка, изжога), характерное для пероральных антибиотиков и не требующее отмены ЛП, если нет явлений дисбиоза.

7.Влияние на электролитный обмен – прием b-лактамных антибиотиков в виде натриевых или калиевых солей ведет к дисбалансу ионов в организме.

8.Эмбриотоксическое действие – характерно для антибиотиков, проникающих сквозь трансплацентарный барьер и влияющих на органы и системы плода (аминогликозиды – ототоксичность; тетрациклины – накопление в зубах, задержка их прорезывания, появление зубов желто-коричневого цвета, кариес, нарушения формирования скелета). Профилактика: не назначать тетрациклины, аминогликозиды, хлорамфениколы в последние 3-4 недели беременности.

21.Препараты сульфаниламидов пролонгированного действия.

1)Длительного действия

Показания

2) Сверхдлительного действия Сульфален (келфизин, сульфаметоксиперазин)

Фармакодинамика: см.выше

Фармакокинетика: После приема внутрь быстро всасывается, максимальная концентрации в крови через 4–6 ч. В меньшей степени, чем другие сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия, связывается белками плазмы, что обеспечивает его высокую концентрацию в крови в свободной активной форме. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. В высоких концентрациях обнаруживается в желчи. Длительно циркулирует в крови. T1/2 составляет в среднем 65 ч. 60% введенной дозы выводится в течение 9 дней. Медленное выведение из организма обусловлено интенсивной реабсорбцией в почечных канальцах.

Показания: инфекции, вызванные чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами)

−органов дыхания (бронхит, пневмония)

−желчевыводящих путей (холецистит)

−мочевыводящих путей (пиелит, цистит, уретрит)

−гнойные инфекции различной локализации (раневая инфекция, абсцессы, мастит, остеомиелит; отит, синусит)

−малярия (в комбинации с противомалярийными препаратами, особенно при формах, устойчивых к монотерапии),

−токсоплазмоз.

Побочные эффекты: см. выше

22. Принципы терапии сульфаниламидными препаратами.

Принципы терапии САП

1.Назначают только в случае наличия чувствительности возбудителя к данному препарату

2.Курс лечения начинают с «ударных» доз для создания достаточной концентрации в течение длительного времени

3.Для получения бактериостатического эффекта необходимо создать большую концентрацию САП, так как м/о обладают большим сродством к ПАБК, чем к САП, и поддерживать её согласно фармакокинетике препарата

4.После исчезновения клинических симптомов лечение продолжают 2-3 дня, но меньшими дозами

5.САП неэффективны при лечении гнойных ран и тканей, инъецированных новокаином

6.При отсутствии эффекта в течении 2-3 дней лечения, необходимо отменить САП

7.Назначают обильное щелочное питьё для предотвращения осаждения ацетилированных САП

8.Детям раннего возраста нельзя назначать САП более 3-4 раз в сутки

23. Классификация сульфаниламидных препаратов.

САП – химиотерапевтические средства, производные N-амино-бензолсульфамида (амида) сульфаниловой кислоты.

Классификация САП

1) по химическому строению

2)по продолжительности действия:

a)препараты короткого действия(t1/2 < 10ч): стрептоцид, норсульфазол, этазол.

b)препараты средней продолжительности действия(t1/2 = 10-24ч): сульфазил натрия, сульфаметоксазол, сульфомоксал

c)препараты длительного действия(t1/2 = 24-48ч) : сульфапиридазин,

сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.

d)сверхдлительного действия(t1/2 > 48ч): сульфален,сульфадоксил

3)в зависимости от растворимости, всасываемости и применения:

•Хорошо всасывающиеся в ЖКТ - резорбтивного действия (норсульфаз, этазол)

•Плохо всасывающиеся - используемые для лечения кишечных инфекций (сульгин, фтазин)

•Хорошо всасывающиеся и быстро выделяющиеся из организма - создают высокую концентрацию в моче и могут быть использованы при урологических заболеваниях (стрептоцид,уросульфан)

•Хорошо растворимые при нейтральной рН крови - могут применяться местно для лечения раневой инфекции (стрептоцид, сульфацил Na)

4)по спектру действия:

•Высокочувствительные

−микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вибрион, сибиреязвенная палочка, гемофильные бактерии.

−атипичные микробы: возбудители трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза

−простейшие: плазмодии малярии, токсоплазмы, патогенные грибы, актиномицеты

•Умеренно чувствительные:

−микробы : энтерококки, стрептококк зеленящий, клебсиеллы, протей, клостридии.

−простейшие: лейшмании

•Устойчивые: сальмонеллы (некоторые виды), синегнойная, коклюшная и дифтерийная палочки, микобактерия туберкулеза, спирохеты, лептоспиры.

5)Другого фармакологического эффекта

Противолепрозные:

•Дифенилсульфон (далсон)

•Солюсульфон

•Диуцифон

24. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.

Основан на явлении конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой (ПАБК). ПАБК входит в состав фолиевой кислоты, которую микробы синтезируют самостоятельно (синтез ФК не имеет места в животных клетках).

Функции ФК м/о

•рост и размножение м/о

•принимает участи в синтезе ряда а/к и нуклеопротеидов: является коферментом метилпереносящих ферментов (в форме дигидрофолиевой кислоты) -

транскетолаза Птеридин (кольцевая часть молекулы ФК) существует в 2х формах – спиртовой и

альдегидной, которые находятся в динамическом равновесии. Сульфаниламиды имеют большее сродство к альдегидной форме, которую связывают по принципу «летального синтеза» (получение высокотоксичных соединений в результате преобразования низкотоксичных соединений организма). Создавая дефицит альдегидной формы, САП приводят к дефициту спиртовой формы (к которой ФК имеет большее сродство), тем самым уменьшая синтез дигидрофолиевой кислоты.

Химиотерапевтический эффект напрямую зависит от концентрации САП (т.к. механизм конкурентный)

Также САП ингибирует фермент дигидроптеоратсинтетезу (синтез ФК из ПАБК) и дигидрофолатредуктазу (синтез дигидрофолиевой кислоты из ФК).

В терапевтических дозах оказывают бактериостатический эффект.

25. Комбинированные сульфаниламидные препараты, их преимущества и особенности применения.

Комбинированные сульфаниламидные препараты.

Сульфанилы сочетаются с препаратами, которые, угнетая дигидрофолатредуктазу, блокируют переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевуюм - триметоприм. Угнетающее действие подобной комбинации, проявляющееся на двух разных этапах биосинтеза нуклеиновых кислот, существенно повышает противомикробную активность — эффект становится бактерицидным. Также расширяется спектр действия.

Сульфаметоксазол /триметоприм (ко-тримокзол, бисептол, бактим) –

комбинированный антимикробный препарат, содержащий триметоприм (1 часть) и сульфаметоксазол (5 частей).

Фармакодинамика:

двойное блокирующее действие на метаболизм ФК. Сульфаметоксазол нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.

Он обладает высокой антибактериальной активностью. Оказывает бактерицидное действие.

Фармакокинетика:

Хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3 ч. Продолжительность эффекта 6—8 ч. Выделяются оба компонента в основном почками. Скорость элиминации обоих компонентов одинаковая. Высокая активность позволяет назначать препарат в небольших количествах, не вызывающих кристаллурии.

Другие побочные эффекты:

•гемолитическая болезнь новорожденных

•угнетение кишечной м/ф (дисбиоз, диспепсические явления)

•аллергические реакции (кожно-сосудистые реакции, сопровождающиеся зудом)

•тератогенное действие

27.Спектр действия сульфаниламидных препаратов.