Виноградов - снотворные

«СНОТВОРНЫЕСРЕДСТВА»

1.Определениеснотворныхсредств

2.Требованиякснотворномусредству

Классификацияснотворныхсредств:

1.Снотворныесредства – агонистыбензодиазепиновыхрецепторов

1.1. Производные бензодиазепина. Феназепам, нитразепам (эуноктин,берлидорм,радедорм нозепам

(оксазепам, тазепам), сибазон (диазепам), флунитрозепам.

1.2.Препараты разного химического строения (небензодиазепиновые соединения). Производные циклопирролонаиимидазопиридина; Зопиклон (имован), золпидем (ивадал, стилнокс)

2.Снотворныесредстваснаркотическимтипомдействия

2.1.Гетероциклическиесоединения.Производныебарбитуровойкислоты (барбитураты)

Гексобарбитал, этаминалнатрия, барбамил, барбитал, барбитал-натрий,Фенобарбитал, циклобарбитал. 2.2.Алифатическогостроения. Хлоралгидрат, бромизовал

3.Препаратгормонаэпифиза. Апикмелатонин

4.Препаратыразныхфармакологическихгруппсоснотворнымдействием

БлокаторыгистаминовыхрецепторовН1

Дифенгидрамин (димедрол)

Хлоропирамин (супрастин)

Нейролептики Хлорпромазин (аминазин)

Седативные

Настойкорневищаскорнемвалерианы Ново-пассит Натриябромид Средстводлянаркоза Натрияоксибутират

Механизмснотворногодействиябарбитуратовибензодиазепинов.

ВлияниебарбитуратовнамикросомальныеферментысоксидазнойфункциейцитохромаР 450 и

чувствительностьнервнойтканипригипоксии. 10 мин.

Причиныограниченияиспользованиябарбитуратовкакснотворныхсредств.

Симптомыимерыпомощиприостромотравлениибарбитуратами.

Бензодиазепиновыесредствасоснотворнымдействием.

Сравнительная характеристика средств разных химических групп со снотворным эффектом:

хлоралгидрат, золпидем, зопиклон, мелатонин, бромизовал, дифенгидрамин.

Механизмпсихическойифизическойзависимостикбензодиазепинам ибарбитуратам Принципытерапииснотворнымисредствами.

Взаимодействиеснотворныхсредствспрепаратамиразличныхфармакологическихгрупп.

7.1.Выписатьвформерецептов:

Снотворныесредства

Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условияхспособствуютнаступлениюсна.

Согласно статистическим данным, в наше время с высоким ритмом жизни и большими эмоциональныминагрузкаминарушениясна — болезньмиллионовлюдей.

Отсутствие сна в течение 5—7 дней может привести к галлюцинациям, психозу и другим, в том числесоматическим, нарушениям, включаяязвужелудка, инфарктит. п.

В патогенезе этих нарушений немалую роль играет расстройство биологического ритма («биологическиечасы»), сложившегосявпроцесседлительнойэволюции.

Механизмснаоченьсложен.

ВизучениеегобольшойвкладвнесИ. П. Павлов.

В настоящее время установлено, что сон не является однородным состоянием и в нем выделяютсядвефазы, несколькоразсменяющиедругдруга.

1. «Медленный», или«синхронизированный»,сон (МС).

Характеризуется:

-синхроннойработойнейроновкоры,

-наличием медленной, правильной высоковольтной активности на электроэнцефалограмме

(ЭЭГ),

-снижениемобменныхпроцессов,

-снижениемсекрецииэндокринныхжелез,

-снижениемтемпературытела,

-снижениемАД

-преобладаниемтонусаблуждающегонерваприодновременномповышениимышечноготонуса,

-непроизвольнымидвижениямитела.

Эта фаза периодически повторяется на протяжении сна и занимает в целом примерно 75 % общеговремени.

2. «Быстрый», или «десинхронизированный», сон.

Онхарактеризуется:

-быстрой, неправильной, низковольтной активностью на ЭЭГ (свойственной состоянию бодрствования),

-движениямиглазныхяблок,

-наличиемсновидений,

-повышениемтонусасимпатическойиннервации,

-повышениемобменавеществ,

-повышениемсекрециикатехоламиновикортикостероидов,

-активациейсосудистоготонусаиработысердца,

-резкимснижениеммышечноготонуса,

Применяемые снотворные средства по химическому строению подразделяются на следующиегруппы:

—производныебензодиазепинаибензодиазепиноподобныесредства;

—производныебарбитуровойкислоты;

—препаратыдругиххимическихгрупп(табл. 39).

Таблица 39

Классификацияснотворныхсредств

Производныебензодиазепина.

Препараты этой большой и популярной сейчас группы характеризуются в первую очередь

противотревожным (анксиолитическим)действием.

Многим из них присущи выраженное снотворное, противосудорожное действие, а при внутривенномвведениибольшихдоз — свойства, близкиекобщиманестетикам.

Противотревожный эффект их как дополнение к снотворному действию оказывается весьма полезным, так как бессонница очень часто возникает на невротическом фоне (психоэмоциональное напряжение, тревога, конфликтные ситуации, умственное переутомление ит. п.).

Вторым аргументом в пользу снотворных этой группы является меньшее по сравнению с барбитуратамивлияниенаструктурусна.

Однако ранее существовавшее мнение о полном отсутствии такого влияния, как и синдрома «отдачи», сейчасоставлено.

Из производных бензодиазепина в качестве снотворных средств применяются препараты, имеющиенаиболеекороткийпериодТ1/2.

По продолжительности собственно снотворного эффекта бензодиазепины подразделяются на препараты:

-длительногодействия (~8 ч) — нитразепам и

-короткогодействия (~4 ч) — оксазепам, мидазолам.

ОптимальнымбылбыТ1/2(включаяТ1/2 активныхметаболитов) до 8 ч.

В этом случае на следующий день можно практически избежать нежелательных остаточных явленийсонливости, вялостиидругих, однакотакихпрепаратовмало.

Т1/2 нитразепама (и его активных метаболитов) составляет 16—48 ч, оксазепама — 5—11 ч (активныхметаболитовнеобразует), наиболеекороткийТ1/2(1,5—5 ч) умидазолама.

У других производных бензодиазепина — диазепама, хлордиазепоксида, феназепама, — которые также могут иногда назначаться при нарушениях сна, Т1/2 вместе с активными метаболитами достигает 48—100,30—95 и 10—18 чсоответственно.

Механизм снотворного действия (и других эффектов) бензодиазепинов связан с усилением тормозноговлиянияГАМКвЦНС.

ГАМК — основной тормозной медиатор, выполняющий эту функцию во всех отделах мозга, включаягипоталамус, гиппокамп, коруголовногомозга, спинноймозгит. д.

По данным нейрохимиков, от 30 до 50 % нейронов мозга являются тормозными ГАМКергическими.

ВыделяютдватипаГАМК-рецепторов — ГАМКАиГАМКВ.

Структура ГАМКА-рецептора, с которым взаимодействует ГАМК, во многом похожа на структуру N-холинорецептора (см. рис. 10, Б), новцентреГАМКА-рецепторанаходитсяхлорныйканал.

Производные бензодиазепина, взаимодействуя со специфическим бензодиазепиновым рецептором, входящим в состав одной из субъединиц ГАМКАрецептора, повышают чувствительностьпоследнегоксвоемумедиатору.

При этом под влиянием ГАМК происходит более частое открытие хлорного канала, усиленный вход в клетку ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны и снижение активности нейроноввомногихотделахмозга.

Предполагают, что тормозной медиатор ГАМК, а также серотонин и пептид «дельта-сна» отвечаютзавозникновениеиподдержание «медленного» сна.

Производные бензодиазепина укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна, при этом «медленный» сон характеризуетсяпреобладаниемегонеглубокой2-йстадии.

«Быстрый» сон под влиянием нитразепама укорачивается, под действием оксазепама и мидазоламаизменяетсянезначительно.

Эффектнаступаетчерез20—30 мин.

Продолжительность снотворного действия у нитразепама в среднем 6—8 ч, у мидазолама и оксазепама— около 4 ч.

Производныебензодиазепинамогутбытьрекомендованыпризатруднениизасыпания (особенно связанномсповышеннойтревожностью) — оксазепам и мидазолам, атакже принарушенииснав целом; прикороткомснеупожилыхлюдей — нитразепам.

После пробуждения от препаратов длительного и в меньшей степени короткого действия остаетсятипичный синдромпоследействия:

-вялость,

-мышечнаяслабость,

-головокружение,

-нарушениекоординации,

-затруднениеконцентрациивнимания,

-снижениенастроения,

-нарушениепамяти,

-сонливостьипр.

По этой причине нитразепам и тем более диазепам, феназепам и другие бензодиазепины длительного действия не следует назначать в качестве снотворных средств водителям транспорта, строителям, работающим на высоте, а также операторам, у которых работа требует вниманияиточностипсихомоторныхреакций, илюдямсходныхпрофессий.

При длительном применении (более 1 мес.) бензодиазепинов к ним постепенно развивается привыкание, чтотребуетувеличениядозы.

Имеетсяопасностьразвитиялекарственнойзависимостии синдрома «отдачи».

Синдром «отдачи» как результат нарушения структуры сна (сокращение продолжительности «быстрого» сна) чаще развивается на 2—3-й неделе после прекращения приема бензодиазепиновогоснотворногоипроявляется: бессонницей, беспокойством, потерейаппетита, тремором, расстройствомвосприятияит. д. (мидазоламможетвызыватьсиндром «отдачи» через несколькочасов).

Следует иметь в виду, что бензодиазепины значительно потенцируют депрессивный эффект алкоголя.

Прием их на фоне алкогольного опьянения может привести к глубокому угнетению ЦНС и к дыхательнойнедостаточности.

Бензодиазепиноподобныеснотворныесредства.

Залеплон, золпидем, зопиклон имеют другую химическую структуру, но также взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами и повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к медиатору.

Препараты отличаются более избирательным действием на бензодиазепиновые рецепторы подтипа1(омега-1) вобластилимбическойсистемы (гипногенныхструктурмозга).

Обладают снотворным действием и слабо выраженными седативным, противотревожным, миорелаксирующимэффектами.

Улучшают качество сна: ускоряют засыпание, нормализуют «медленный» сон (восстанавливают егонаиболееглубокую 4-юстадию), неукорачивают «быстрый» сон.

Снотворныйэффектнаступаетобычночерез30 минпослеприемапрепарата.

Залеплон (анданте) — препарат короткого действия (2—4 ч), Т1/2 около 1 ч, применяется при затруднениизасыпания.

Золпидем (ивадал) имеетсреднююпродолжительностьдействия (6 ч), Т1/2 1,4—4,5 ч, применяетсяприразличныхнарушенияхсна, втомчислехронических.

Зопиклон (имован) взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами подтипов 1 и 2 (омега-1 иомега-2), обладаетболеевыраженнымседативным, противотревожным, миорелаксирующимдействием.

Т1/25,5—6 ч, длительностьснотворногодействияоколо 8 ч. Применяетсяприразличныхтяжелых нарушенияхсна (затрудненномзасыпании, частых ночных ираннихутреннихпробуждениях).

Бензодиазепиноподобные снотворные средства не обладают способностью к кумуляции, практическиневызываютпоследействия.

Побочныеэффектывозникаютредко: слабость, головнаяболь, нарушениепамяти, сонливость, психическиерасстройстваидр.

Однако их не рекомендуется применять непрерывно длительно (не более 4 нед., залеплон — 7— 10 дней), возможно развитие привыкания, лекарственной зависимости, синдрома «отдачи» (отменятьпрепаратыследуетпостепенно).

Возможныиндивидуальныереакциинепереносимости.

Производныебарбитуровойкислоты.

Ранееэтагруппаснотворныхсредствбылаоченьмногочисленной.

С появлением более безопасных производных бензодиазепина и других снотворных препаратов основнаячастьпроизводныхбарбитуровойкислотыбылаисключенаизмедицинскойпрактики.

Внастоящеевремявкачествеснотворныхсредствприменяютсялишьдвапрепарата:

1)барбитурат средней продолжительности действия, эффект которого длится около 6 ч, —

циклобарбитал — в составе комбинированного препарата реладорма (содержит циклобарбитала 100 мгидиазепама 10 мг);

2)барбитуратдлительногодействия (8 ч) — фенобарбитал.

Основными недостатками этой группы снотворных средств, ограничивающими их применение, являютсяследующие:

—малая терапевтическая широта (доза, в 5—10 раз превышающая снотворную, вызывает глубокийнаркозсопаснымугнетениемдыхания);

—негативное влияние на структуру сна с тяжелым синдромом «отдачи» после прекращения приема;

—быстроеразвитиелекарственнойзависимости;

—барбитураты (особенно фенобарбитал) являются мощными индукторами ферментативных систем печени, поэтому при повторном применении снотворное действие их падает; ускоряется такжеметаболизмрядадругихлекарственныхвеществприкомбинированнойтерапии.

Механизмснотворногодействия барбитуратовсложен.

По-видимому, ониимеютмноготочекприложениявЦНС.

Показано, что барбитураты усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет взаимодействия соспецифическимбарбитуратнымрецептором, входящимвсоставГАМКА-рецептора.

Кроме того, блокируют действие активирующих аминокислотных медиаторов (глутамата, аспартата).

Снотворный эффект связывают с угнетающим влиянием барбитуратов на восходящую активирующуюсистемустволамозга.

Поток тонизирующих импульсов в кору ослабевает, функциональная активность ее снижается, и приотсутствиисильныхвнешнихраздражителейвозникаетсостояниесна.

Барбитураты:

-укорачиваютпериодзасыпания,

-уменьшаютчислоночныхпробуждений,

-увеличиваютобщуюпродолжительностьснаидолю «медленного»снавегоструктуре,

-приэтом (какэтонипарадоксально) укорачиваютнаиболееглубокуюстадию «медленного» сна;

-избирательно подавляют фазу «быстрого» сна и все связанные с ней физиологические проявления.

Именно поэтому барбитураты целесообразно применять при нарушении сна в целом, где явно преобладаетфаза «быстрого» сна.

Следствием нарушения структуры сна является характерный синдром «отдачи», возникающий сразупослеотменыпрепарата.

Втойилииноймереонсвойствененлюбомуснотворному, нонаиболеевыраженприприменении барбитуратоввтечение5—7 днейподряд.

Отменапрепаратасопровождается:

—отягчениемпроявленийбессонницыпосравнениюсдолечебнымпериодом;

—резким увеличением доли ранее подавленного барбитуратами «быстрого» сна — с 4—5 эпизодоввнормедо 10—15 идажедо 20—30(длительныйприем) эпизодовзаночь;

—медленнымвосстановлениемобычнойфизиологическойструктурысна;

—повышением частоты и длительности эпизодов пробуждения среди ночи, преобладанием поверхностного сна, что в сочетании с обрывками сновидений часто создает у больного впечатление, чтооннеспалвообще;

—раздражительностью, тревожностью, угнетенным настроением, утомляемостью, снижением работоспособности, что можно трактовать как следствие дефицита «медленного» сна, особенно глубокихегостадий.

Снотворный эффект барбитуратов наступает обычно через 30—40 мин (после приема фенобарбитала — через60—90 мин).

Продолжительность снотворного действия во многом определяется скоростью инактивации препаратов в печени и выведения их почками и зависит от функционального состояния этих органов.

ВсреднемТ1/2 дляфенобарбиталасоставляет 85 ч, циклобарбитала— 12—24 ч.

Послепробуждениявсебарбитуратыоставляютдлительноеиболеевыраженное, чемубензодиазепинов, последействие: вялость, сонливость, нарушениеработоспособностиит. д.

Вдозахпорядка1/2—1/3 снотворнойбарбитуратыоказываютлишьуспокаивающее (седативное) действие.

Для получения последнего выгоднее применять препарат длительного действия — фенобарбитал (входитвсостав корвалола ианалогичныхкомбинированныхпрепаратов).

Снотворныесредствадругихгрупп.

Доксиламин (донормил) — снотворное средство средней длительности действия (6 ч), Т1/2 11—12 ч.

Обладает выраженным седативным и снотворным эффектом за счет центрального Н1- антигистаминногоиМ-холиноблокирующегодействия:

-сокращаетвремязасыпания,

-увеличиваетпродолжительностьиулучшаеткачествосна,

-приэтомненарушаетструктурусна,

-вызываетпоследействие(сонливость, слабостьвтечениеследующегодня).

Побочные эффекты препарата и противопоказания к применению связаны с периферическим М- холиноблокирующим действием (сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, запорит. д.).

Мелатонин (мелаксен, циркадин, меларена) — синтетический аналог гормона эпифиза мелатонина, производноесеротонина.

Мелатонинвырабатываетсяэпифизомвтемноевремясуток.

Считается, что он обеспечивает синхронизацию биологических (циркадных) ритмов (цикла сонбодрствование, фазсна, температуры тела, колебаний обменныхпроцессов, иммунных реакцийи др.).

Мелатонин:

-усиливаетсинтезГАМКисеротонинавструктурахмозга,

-способствуетнаступлениюсна,

-улучшаеткачествосна,

-уменьшаетколичествоночныхпробуждений,

-улучшаетсамочувствиепослеутреннегопробуждения.

Применяется при нарушении цикла сон-бодрствование в случае быстрой перемены часового пояса (например, приперелетенадальнеерасстояние).

Образование эндогенного мелатонина с возрастом снижается, поэтому препарат мелатонин (мелаксен) можетприменятьсядлялечениябессонницыупациентовстарше55 лет.

Назначаетсявнутрьвтаблеткахпо 2 или 3 мг 1 развсуткипередсном. Имееткороткийпериодполувыведения (Т1/23,5—4 ч).

Невызываетпоследействия, привыканияилекарственнойзависимости.

Побочные эффекты возникают редко: головная боль, утренняя сонливость, тошнота, отеки в первуюнеделюприема, возможныаллергическиереакции.

Противопоказанприбеременности.

Мелатонин, кроме снотворного, проявляет адаптогенное, иммуностимулирующее и выраженное антиоксидантноедействие.

Из других снотворных средств при нетяжелой эпизодической бессоннице иногда используют

бромкамфору (камфорубромистую).

Однако препарат обладает скорее седативным и очень слабым и ненадежным снотворным действием, улучшаетсердечнуюдеятельность.

При затруднении засыпания можно использовать и другие седативные средства: настойку валерианы, пустырника, экстракт пассифлоры жидкий, комбинированные препараты новопассит, корвалолидр.

Осложненияитоксическиеэффектыснотворныхсредств:

1. Последействие — вялость, сонливость, нарушение работоспособности и другие проявления возникают при применении снотворных средств средней продолжительности и длительного действия, имеющихбольшой (более8 ч) периодполувыведения (Т1/2).

При непрерывном повторном приеме таких препаратов симптомы последействия могут усиливаться.

Не вызывают этого явления препараты быстро метаболизирующиеся, не образующие активных метаболитовибыстровыводящиесяизорганизма(залеплон, золпидем, мелатонин, мидазолам).

2. Синдром «отдачи» — продолжительное (до нескольких недель) нарушение сна, ухудшение общегосостояниябольного.

Возникаетпослепрекращенияприемаснотворныхсредств.

Этот синдром может возникать уже после непродолжительного (несколько дней) приема барбитуратов, реже — производныхбензодиазепина(см. выше).

3. Привыкание. При непрерывном длительном применении снотворных средств одной химической группы их терапевтический эффект постепенно ослабевает и для получения необходимогодействиядозупрепаратаприходитсяувеличивать.

Развитиеустойчивостиотчастисвязываютсусилениемпродукцииферментов, которыеучаствуютвинактивацииэтихснотворных. Скоростьобезвреживанияпоследнихможетрезковозрастать.

Особенно быстро привыкание возникает к производным барбитуровой кислоты. Если такому больному необходимо назначать снотворные средства, то следует обратиться к препаратам другихгрупп(бензодиазепинам, золпидему).

С целью предупреждения этого осложнения в терапии снотворными средствами необходимо делатьперерывыинеприменятьподобныхсредствбездостаточныхоснований.

4. Лекарственная зависимость. При длительном употреблении снотворных (для барбитуратов примерно через 2 нед. после начала систематического приема) возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), что вызывает необходимость в определенномограниченииихотпускаизаптек.