Существуют антагонисты минералокортикоидов.

Некоторые нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов.

Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы.

К таким антагонистам относится спиронолактон, используемый в качестве диуретика.

Препараты половых гормонов

Важнейшей функцией половых гормонов, вырабатываемых половыми железами, и в небольших количествах – корой надпочечников, является их участие в формировании вторичных половых признаков (форма тела, распределение жировой ткани, характер волосяного покрова, голос, психика), в продолжении вида.

Кроме того, половые гормоны играют весьма важную роль в регуляции белкового обмена

(оказывают анаболическое действие), обладают слабым минералокортикоидным действием.

Кполовым гормонам относятся вещества стероидной структуры:

-эстрогены,

-андрогены

-прогестерон.

28

Функция половых желез и синтез половых гормонов контролируются гонадотропными гормонами гипофиза (фолликулостимулирующим и лютеинизирующим), которые лишены половой специфичности.

Классификация препаратов половых гормонов:

1)препараты женских половых гормонов:

-эстрогены,

-гестагены (прогестины),

-гормональные контрацептивные средства;

2)препараты мужских половых гормонов:

-андрогены,

-анаболические стероиды;

Вклинической практике (в акушерстве, онкологии) в последнее время используются также препараты, блокирующие действие половых гормонов:

-антиэстрогены

-антиандрогены.

29

Схема 20.3. Основная направленность действия антагонистов половых гормонов на репродуктивную систему.

Препараты мужских половых гормонов

Препараты андрогенов.

Классификация препаратов андрогенов.

Для парентерального применения.

-тестостерона пропионат,

-тестостерона энантат (тестэнат)

Комбинированные препараты:

- тестостерона пропионат+тестостерона фенпропионат+тестостерона изокапронат +тестостерона капронат («Тетрастерон», «Сустанон-250», «Омнадрен»)

30

Для перорального применения:

-тметилтестостерон,

-гестринон (неместран),

-местеролон (провирон),

-тестостерон

Комбинированные препараты:

- метилтестостерон+бромизовал+лецитин

Андрогенные гормоны вырабатываются у мужчин интерстициальными клетками

яичек.

Основным андрогенным гормоном является тестостерон.

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение).

Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточно.

Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.

Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.

Впечени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче.

Вплазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем.

Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.

Они участвуют:

-в формировании первичных половых признаков мужчины,

-обеспечивают нормальное развитие предстательной железы,

-обеспечивают нормальное развитие полового члена,

-мошонки,

-придатков яичка,

-выносящих протоков,

-семенных пузырьков.

Эти гормоны необходимы для развития вторичных половых признаков у мужчины.

После полового созревания андрогены обеспечивают регуляцию сперматогенеза и в значительной степени определяют потенцию мужчины.

31

Не менее важна и другая сторона действия этих гормонов – они являются весьма сильными

стимуляторами синтеза белка (анаболическое действие) и задерживают его распад (снижают катаболические процессы).

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем.

Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью.

Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.

Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат - 1 раз в 3-4 нед.

Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций.

При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности.

Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.

Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Показания к применению:

1)заместительная терапия у мужчин при тестикулярной недостаточности (инфантилизм, патологически протекающий мужской климакс, эндокринная импотенция, некоторые виды мужского бесплодия и т. п.);

2)остеопороз;

3)у женщин при лечении эстрогензависимых миомы и рака матки, рака молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах (андрогены конкурентно блокируют эстрогеновые рецепторы в органах мишенях и подавляют эффекты эстрогенов).

Побочные эффекты:

-повышенная половая возбудимость,

-симптомы маскулинизации у женщин (вирилизм) – огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др.

-гиперкальциемия,

-холестатическая желтуха,

-отеки,

-тошнота и др.

32

Антиандрогены

ципротерон, флутамид, проскар (финастерид)

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов.

Препараты этой группы:

-блокируют рецепторы андрогенов в органах-мишенях

(ципротерон, флутамид) или

-ингибируют фермент 5-альфа-редуктазу (проскар),

что нарушает превращение тестостерона в дигидротестостерон, ответственный за пролиферативные процессы в предстательной железе, возникновение аденомы.

В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза).

Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.

Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450,

участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:

1)блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2)ингибиторы 5α-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон (финастерид).

33

Ципротерона ацетат

- является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов.

Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в

периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез.

После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес.

Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать

импотенцию.

Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами.

Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при:

-тяжелом гирсутизме у женщин,

-при акне,

-гиперплазии предстательной железы,

-при гиперсексуальности у мужчин.

Финастерид

- является одним из ингибиторов 5а-редуктазы.

По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид).

Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фолликулах; рис. 20.7).

Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона.

Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, повидимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии.

Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови.

Основное применение:

- лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения.

На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

34

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%).

Метаболизируется в печени. ~ 8 ч.

Действие сохраняется до 24 ч.

Выделяется почками и кишечником.

Дутастерид (аводарт)

Весьма эффективен при этой патологии, так как ингибирует обе изоформы 5α-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

Проскар применяется при аденоме предстательной железы.

Ципротерон и флутамид применяется при:

-раке предстательной железы,

-патологически повышенной половой активности,

-избыточной андрогенизации у женщин,

-при раннем половом созревании у детей и т. п.

Рис. 20.7. Схема локализации действия ингибиторов 5а-редуктазы.

35

Анаболические стероиды.

Андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анаболической активностью.

Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани.

Общая масса тела при этом возрастает.

Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция.

Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность.

У синтетических производных тестостерона удалось значительно – в 30 – 40 раз и более, но не полностью – редуцировать эту активность, сохранив и усилив анаболический эффект.

Поэтому были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности.

Они являются стероидными соединениями.

Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали

анаболическими стероидами.

Синтетические вещества стероидной структуры – дериваты мужского полового гормона тестостерона – метандростенолон (неробол, дианобол), метиландростендиол,

ретаболил (нандролон, туринабол-депо и др.), феноболин и др.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов.

К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролона фенилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил (нандролона деканоат, декадураболин).

После вхождения в клетку эти вещества связываются с особым белком – рецептором, который переносит их в ядро, там они взаимодействуют с участками ДНК, ответственными за синтез белков.

Происходит дерепрессия ДНК и образование РНК, на матрицах которых затем собираются нужные структурные, функциональные белки и ферменты.

Какие именно – определяется текущими потребностями клетки.

Главным в действии препаратов этой группы является их влияние на белковый обмен, но через усиление синтеза соответствующих ферментов стимулируются и другие биосинтезы.

По влиянию на обмен белков анаболические стероиды являются антагонистами глюкокортикоидов, которые оказывают катаболическое действие.

Анаболические стероиды вызывают следующие характерные сдвиги:

1)- повышение утилизации аминокислот пищи,

-уменьшение их экскреции,

36

- выделения азотистых шлаков, особенно мочевины; азотистый баланс из отрицательного переводится в положительный;

2)усиление:

-синтеза сократимых белков скелетных мышц с увеличением силы сокращений,

-объема максимальной работы,

-синтеза миокардиальных белков с повышением производительности сердца,

-репаративных процессов в миокарде,

-активности ферментов энергетического обмена,

-числа митохондрий,

-содержания гликогена и макроэргов;

-улучшение мышечного и коронарного кровообращения вследствие новообразования капилляров и артериол;

3)- улучшение белоксинтезирующей и антитоксической функций печени как при острых ее заболеваниях, так и при субкомпенсированном циррозе,

-ускорение регенеративных процессов;

-усиление синтеза белков почек с увеличением их массы, гипертрофией канальцевого эпителия и улучшением функции,

-уменьшение остаточного азота в сыворотке крови;

4)– усиление эритропоэза и (меньше) лейкопоэза,

-гиперплазия костного мозга;

5)– усиление синтеза белковой матрицы кости,

-ускорение образования костной мозоли

-консолидации перелома при вялом течении процесса;

6)– ускорение заживления кожных покровов при повреждениях, трофических язвах и т. п.; для местного применения выпускается даже специальный препарат (комбинация с неомицином) трофодермин;

7)– у больных с гипергликемией (нетяжелый диабет, прием глюкокортикоидов) препараты проявляют четкий гипогликемизирующий эффект за счет стимуляции панкреатических бета-клеток, увеличения их числа в островках, торможения образования глюкозы из аминокислот, активации ее отложения в форме гликогена;

-усиление мобилизации жиров и их вовлечения в энергетический обмен, понижение уровня липопротеинов и фосфолипидов в сыворотке крови.

Из перечисленного видно, насколько многообразно влияние на обменные процессы анаболических стероидов.

Феноболин действует в течение 7-15 дней, ретаболил - 3 нед.

Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1-2 дня, для ретаболила через 2-3 дня).

Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе.

Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, неробол).

Его назначают в таблетках ежедневно 1-2 раза в сутки.

Синтезированы и другие анаболические стероиды:

37

-оксандролон,

-станозол,

-этилэстренол,

-силаболин.

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков.

При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела.

При остеопорозе ускоряется кальцификация костей.

Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процессы регенерации.

Показания к применению вытекают из различных проявлений их действия.

Последнее больше выражено при явной патологии и мало проявляется в условиях нормы.

В основном это – стимуляция репаративных процессов в различных органах и ускорение реабилитации после травм, тяжелых операций, инфекций, интоксикаций, инфаркта миокарда и т. п.

Используют анаболические стероиды при:

-кахексии,

-астении,

-длительном применении глюкокортикоидов,

-после лучевой терапии,

-при остеопорозе,

-для стимуляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).

Побочные эффекты, связаны с их гормональной активностью: -

-маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени

-тошнота,

-отеки,

-избыточное отложение кальция в костной ткани,

-иногда нарушение функции печени.

-наиболее опасным из них является внутрипеченочный холестаз с образованием желчных тромбов в протоках, отложением пигмента в клетках и развитием желтухи (поэтому лечение требует частого биохимического контроля - содержание в крови билирубина, трансаминаз и пр.)

-из-за повышения анаболиками синтеза в печени факторов свертывания крови их

применение опасно у иммобилизованных больных со склонностью к тромбофлебитам и эмболии

Противопоказаны анаболические стероиды:

-во время беременности,

-в период лактации,

-при раке предстательной железы,

-заболеваниях печени

-остроя стадия нефрита

Сильный удар по медицинской репутации стероидных анаболиков нанесли спортсмены (или, напротив, подтвердили их эффективность?).

38

Для повышения мышечной силы и выносливости и достижения высоких спортивных результатов эти вещества тайком, длительно и в очень больших дозах принимались спортсменами.

Профессиональные результаты были впечатляющими, но сопровождались из-за неумеренного приема весьма нежелательными последствиями:

-прирост мышечной массы и силы опережал укрепление сухожилий, что иногда приводило к их разрыву при максимальных нагрузках,

-а редуцированная гормональная активность начинала проявляться в полной мере и приводила к необратимой импотенции у спортсменов и маскулинизации женщин, с полным разрушением их гормонального баланса.

В спортивной практике применение анаболиков запрещено и выявление факта приема ведет к дисквалификации.

Особенно опасно оно в детском и подростковом спорте.

По этой причине стероидные анаболики требуют особых ограничений и прописываются они по правилам, предусмотренным для наркотических средств.

39

Препараты женских половых гормонов

В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым телом

(гестагены).

Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцевых клеток.

Из эстрадиола в организме (преимущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче.

По химическому строению это соединения стероидного ряда.

Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых признаков.

Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла.

После созревания яйцеклетки фолликул разрывается - наступает овуляция.

На месте фолликула образуется желтое тело.

Основным гормоном желтого тела является прогестерон.

В печени он превращается в прегнандиол, который и выделяется с мочой.

Гестагены (прогестагены), как и эстрогены, относятся к соединениям стероидного ряда.

Гестагены способствуют дальнейшей трансформации слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла (секреторная фаза), а при оплодотворении яйцеклетки - формированию децидуальной оболочки и плаценты.

Таким образом, подготавливаются условия для внутриутробного развития плода.

В связи с этим гормон желтого тела нередко называют гормоном беременности.

Источником гестагенных и эстрогенных гормонов является также плацента.

Последняя продуцирует гонадотропный хорионический гормон (лютеинизирующий),

сходный по характеру действия с соответствующим по функции гормоном передней доли гипофиза.

Если оплодотворения яйцеклетки не наступает, желтое тело подвергается обратному развитию и наступает менструация - отторжение слизистой оболочки матки.

40

Регулируется продукция гормонов половых желез гонадотропными гормонами передней доли гипофиза.

Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связываясь со специфическими рецепторами.

Основная локализация действия - ядро клетки, где эстрогенили гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем влияет на синтез белка.

Наибольшее количество эстрогенных и гестагенных (прогестагенных) рецепторов находится в матке, влагалище, грудных железах, а также в гипоталамусе и передней доле гипофиза.

Продукты превращения эстрогенов и гестагенов выделяются почками в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

Специфическая активность препаратов женских половых гормонов иногда определяется методом биологической стандартизации.

Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мкг эстрона или 1 мг кристаллического прогестерона.

Женские половые гормоны синтезируются в яичниках: эстрогены (основными являются эстрадиол и эстрон) – в фолликулах в процессе их созревания в первой половине менструального цикла; прогестерон вырабатывается во второй половине цикла желтым телом, образующимся после овуляции (разрыва фолликула и выхода яйцеклетки).

Эстрогены способствуют пролиферации эндометрия в первые две недели цикла, прогестерон переводит эндометрий из фазы пролиферации в фазу секреции, что важно для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и дальнейшего развития беременности.

Если оплодотворения не произошло, прогестерон совместно с эстрогенами способствует отторжению эндометрия и возникновению маточного кровотечения (менструации).

Во время беременности значительное количество прогестерона вырабатывается плацентой.

41

Классификация женских половых гормонов

Препараты эстрогенов

1.Е с т е с т в е н н ы е гормоны и их производные (с т е р о и д ы):

-эстрадиола дипропионат (эстримакс, эстрожель, эстрофем),

-эстрадиола валерат (прогинова-21),

-эстрадиола гемигидрат (дивигель),

-полиэстрадиола фосфат,

-эстрон (фолликулин),

-эстриол (овестин, эстрокад),

-эстрогены конъюгированные (премарин)

2.С и н т е т и ч е с к и е препараты:

1)С т е р о и д н о й структуры:

-этинилэстрадиол (микрофоллин),

-метилэстрадиол,

-местранол;

2)Н е с т е р о и д н о й структуры:

-диэтилстильбэстрол (фосфэстрол),

-гексэстрол (синэстрол),

-димэстрол,

-сигетин

Препараты гестагенов

42

1. С и н т е т и ч е с к и й п р о г е с т е р о н и его производные:

-прогестерон (прожестожель, утрожестан),

-этистерон (прегнин),

-дидрогестерон (дюфастон),

-оксипрогестерона капронат,

-медроксипрогестерона ацетат (вераплекс),

-ципротерона ацетат

2. С и н т е т и ч е с к и е п р о и з в о д н ы е т е с т о с т е р о н а:

-норэтиодрел,

-линестренол (оргаметрил, экслутон),

-норэтиндрона ацетат,

-этинодиола ацетат,

-аллилэстренол (туринал),

-ацетомепрегенол,

-норэтистерон (норколут, примолют-нор),

-норгестрел,

-левоноргестрел (микролют),

-гестоден,

-дезогестрел,

-норгестимат,

-диеногест,

-диметистерон

3.П р о и з в о д н ы е с п и р о н о л а к т о н а:

-дроспиренон

Комбинированные препараты

1. Содержащие э с т р о г е н и п р о г е с т и н:

-этинилэстрадиол + этинодиола ацетат («Демулен»);

-эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат («Дивина», т т «Дивитрен», «Индивина»),

-эстрадиола валерат + левоноргестрел («Климонорм»),

-эстрадиола валерат + диеногест («Климодиен»),

-эстрадиола полугидрат + норэтистерона ацетат («Клиогест»),

-эстрадиол + норэтистерон («Трисеквенс»);

-эстрадиола валерат + левоноргестрел («Цикло-прогинова»).

2. Содержащие э с т р о г е н и а н т и а н д р о г е н:

-этинилэстрадиол + ципротерона ацетат («Диане-35»),

-эстрадиола валерат + ципротерона ацетат («Климен»).

3. Содержащие э с т р о г е н и а н д р о г е н:

- эстрадиола валерат + прастерон («Гинодиан депо»)

Антиэстрогены

1.Блокаторы эстрогеновых рецепторов:

-кломифена цитрат.

2.Селективные эстроген-рецепторные модуляторы:

-тамоксифен,

-ралоксифен,

-торемифен,

43

-лазофоксифен,

-фульвестрант.

3.Ингибиторы ароматазы:

-анастрозол,

-летрозол,

-экземестан.

П р е п а р а т ы - а н т а г о н и с т ы г е с т а г е н о в:

- мифепристон

Эстрогенные препараты

В настоящее время используются полусинтетические и синтетические (нестероидные) эстрогены.

Выделяют две группы эстрогенных препаратов: а) стероидные:

-эстрадиола дипропионат,

-эстрон (фолликулин),

-этинилэстрадиол (микрофоллин);

б) нестероидные:

-синэстрол,

-димэстрол,

-фосфэстрол и др.

Всвязи с быстрой инактивацией в печени действие принятых внутрь природных эстрогенов очень слабое, они растворяются только в масле, их можно вводить только внутримышечно.

Показания к применению:

1) заместительная терапия при гипофункции яичников

2)необходимость лечения эстрогенами может быть при отставании в половом развитии (инфантилизм),

3)при некоторых формах эндокринного бесплодия,

4)в период менопаузы при климактерических нарушениях у женщин;

5)дисменорея (нарушения менструального цикла) и аменорея (отсутствие менструаций) – эстрогены назначают по особым схемам совместно с гестагенами;

6)остеопороз у женщин в климактерическом периоде (эстрогены предупреждают декальцификацию костей);

7)дисфункциональные маточные кровотечения;

8)пероральная контрацепция (предупреждение нежелательной беременности) – эстрогены применяют в комбинации с гестагенами;

9)для подавления лактации в послеродовом периоде

44

10) при лечении андрогензависимого рака предстательной железы.

Действие объясняется способностью эстрогенов конкурентно связываться с рецепторами андрогенов в органах мишенях.

Применяются синтетические эстрогены – фосфэстрол и др.

11)при посткастрационных расстройствах

12)в комплексной терапии больных раком молочной железы (у женщин старше 60 лет

13)заместительная гормональная терапия широко используется при климактерических расстройствах или при хирургическом удалении яичников.

Побочные эффекты:

-тошнота, рвота, диарея

-головная боль,

-отеки,

-повышение артериального давления,

-повышение свертываемости крови

-тромбофлебиты и тромбэмболии,

-маточные кровотечения,

-нарушение функции печени и почек;

-у мужчин вызывают феминизацию (развитие женских вторичных половых признаков),

-снижают потенцию.

-снижают либидо.

Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также

эстрадиол.

Последний используют в виде эфиров - бензоата, дипропионата, валерата.

Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее.

Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат - 1 раз в 2-4 дня.

Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах.

При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат -

этинилэстрадиол (микрофоллин).

Это наиболее активный эстроген!!!

Если активность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соответствует 50.

Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени.

Продолжительность действия препарата невелика (принимают 1-2 раза в день).

Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол.

45

Принимают его внутрь.

Он входит в состав ряда контрацептивов.

При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной

структуры, обладающие эстрогенной активностью.

Одно из них - производное гексана синэстрол (гексэстрол).

По активности он аналогичен эстрону.

Назначают его внутрь и внутримышечно.

Одним из комбинированных препаратов является климонорм (9 таблеток содержат эстрадиола валерат, 12 таблеток содержат эстрадиола валерат + левоноргестрел).

Вэтом препарате дозы эстрогена и гестагена подобраны таким образом, чтобы сохранить положительное влияние эстрогенов на:

- обмен липидов, - сердечно-сосудистую и центральную нервную системы,

- усилить их антирезорбтивное действие на кости и - одновременно обеспечить защиту эндометрия от развития гиперпластических процессов.

Впременопаузе или при хирургическом удалении яичников в молодом возрасте обычно назначают двухфазные препараты в прерывистом режиме.

Впостменопаузе целесообразно использовать непрерывный режим приема.

Для этого существует препарат климодиен, который содержит равные количества эстрадиола валерата и диеногеста - нового гестагена, который характеризуется благоприятным влиянием на обмен веществ и хорошей переносимостью.

При эстрогенной недостаточности в климактерическом периоде используют также препараты дивина, дивитрен, индивина (содержат эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат, но в разных дозах) и дивигель (эстрадиола гемигидрат в форме трансдермального геля).

Проведение заместительной гормонотерапии способствует не только снижению или устранению симптомов климактерия, но и оказывает профилактическое и лечебное действие в отношении остеопороза, который возникает при дефиците эстрогенов.

Противопоказания:

-у женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез

-при эндометрите,

-при склонности к маточным кровотечениям

-с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек.

46

За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа препаратов -

антиэстрогенные средства.

Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры.

Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов.

В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высвобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов).

При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется.

В результате возрастает выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников и повышению их функции.

Такими свойствами обладают аналоги синтетических эстрогенов – кломифен

(клостилбегит) и тамоксифен (нолвадекс).

Оба препарата являются антагонистами эстрогенов в органах-мишенях.

Кломифен в малых дозах хорошо проникает в ЦНС и блокирует действие эстрогенов на рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, при этом по принципу обратной связи увеличивается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, вызывающих овуляцию (возможно одновременное созревание нескольких фолликулов).

Тамоксифен в ЦНС практически не проникает и блокирует эстрогеновые рецепторы в периферических тканях (молочные железы, эндометрий и др.).

Кломифен применяется при женском бесплодии эндокринного характера, а также при нарушении половой функции у мужчин, в частности при олигоспермии.

Тамоксифен используется в онкологии в качестве противоопухолевого средства при эстрогензависимом раке молочной железы, эндометрия, почек и некоторых других заболеваниях.

48

Схема 20.3. Основная направленность действия антагонистов половых гормонов на репродуктивную систему.

Примечание: тамоксифен является антагонистом эстрогенных рецепторов молочной железы.

Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты

49

Все гестагены являются стероидами.

В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические производные - оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин.

Кроме того, синтезированы препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, - норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и

др.

Основным гестагенным препаратом является прогестерон.

Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную).

Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез.

Назначают внутримышечно, вводят ежедневно.

При приеме внутрь он неэффективен.

К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат

(гидроксипрогестерона капронат, гормофорт).

Действие его наступает медленнее и продолжается 7-14 дней.

Вводят внутримышечно в масляных растворах.

Длительно действующим препаратом является также медроксипрогестерона ацетат.

Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней.

Назначают также энтерально.

Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5-15 раз.

Эффективен при приеме внутрь.

Назначают обычно сублингвально.

Таблетку держат под языком до полного рассасывания.

Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения.

Продолжительность их действия 1-3 дня.

Показания к применению:

1)угрожающий или привычный выкидыш на ранних сроках беременности (до 16 недель);

2)дисменорея – гестагены применяются по схеме в сочетании с эстрогенами;

3)предменструальный синдром;

4)контрацепция – в комбинации с эстрогенами или отдельно (в чистом

50

виде);

5)дисфункциональные маточные кровотечения вследствие недостаточности функции желтого тела;

6)при лечении эстрогензависимого рака молочной железы, эндометриоза, андрогензависимых аденомы и рака предстательной железы;

7)некоторые виды бесплодия (в составе комплексной терапии).

8)недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности),

9)при нарушениях менструального цикла

Побочные эффекты:

-тошнота,

-головная боль,

-чувство усталости,

-депрессия,

-отеки,

-увеличение массы тела,

-дисфункциональные маточные кровотечения и др.

51

Антигестагенные средства

Созданы антагонисты гестагенных гормонов - антигестагенные средства.

Некоторые из них внедрены в практическую медицину.

Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон (RU 486).

Он связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.).

Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон не обладает.

Вэкспериментах на животных у мифепристона был отмечен антагонизм с глюкокортикоидами.

Вмедицинской практике в основном используют способность мифепристона вызывать аборт.

Вэтих случаях чем раньше назначен мифепристон после наступления беременности, тем выше его эффективность.

Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепристон часто назначают в сочетании с простагландинами.

Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается.

Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них.

Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.

Гормональные контрацептивные средства.

52

Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости.

Их используют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для планирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здоровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения.

Для предохранения от нежелательной беременности применяются комбинированные эстроген-гестагенные препараты или только гестагены.

Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол.

Набор гестагенов довольно разнообразен.

Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел,

левоноргестрел и др.).

Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны

(микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а

также двух- и трехфазные препараты.

В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов.

Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, наблюдаемые в течение обычного менструального цикла.

Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов.

К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным - триквилар, тризистон,

три-регол и др.

В качестве эстрогенного компонента чаще всего используется этинилэстрадиол,

гестагенного – норэтистерон, левоноргестрел и др.

Классификация гормональных контрацептивных препаратов:

1. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты:

а) монофазные:

-«нон-овлон»,

-«ригевидон»,

-«марвелон»,

-«мерсилон» («новинет»),

-«силест» и др.;

б) двухфазные:

- «антеовин»;

в) трехфазные:

53

-«триквилар» («три-регол»),

-«тризистон»,

-«три-мерси» и др.

2.Гестагенные препараты:

а) циклические:

-микролют,

-микронор,

-экслютон и др.;

б) посткоитальные:

- постинор;

в) пролонгированного действия:

-норплант (капсулы для имплантации под кожу),

-депо-провера (масляный раствор для внутримышечных инъекций).

Состав и особенности применения некоторых препаратов приведены в таблице 85.

Механизм контрацептивного действия объясняют:

1) подавлением овуляции за счет совместного действия избыточных по сравнению с физиологическими количеств эстрогенного и гестагенного гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему, вследствие чего уменьшается секреция гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеонизирующего), вызывающих овуляцию.

Действие чистых гестагенных препаратов на этом уровне менее надежно;

2)предупреждением оплодотворения яйцеклетки за счет гестагенного компонента, который тормозит моторику фаллопиевых труб и увеличивает время прохождения яйцеклетки в полость матки.

Кроме того, повышает вязкость и кислотность слизи в шейке матки, что препятствует прохождению сперматозоидов в полость матки и ускоряет их гибель;

3)нарушением условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки вследствие того, что эндометрий под влиянием гестагена быстро переходит в фазу секреции, в нем нарушаются обменные процессы, возникают дегенеративные изменения, эндометрий становится непригодным для имплантации и развития беременности.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты различаются составом таблеток и количественным содержанием компонентов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект.

При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение

21 дня.

После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается.

Период восстановления зависит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма.

При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев.

54

Применение этих препаратов до беременности, по имеющимся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.

При регулярном ежемесячном (многолетнем) приеме менструальный цикл у женщины становится стабильным, дисменорея и предменструальный синдром возникают реже, уменьшается риск развития воспалительных заболеваний малого таза, выявлено снижение частоты рака эндометрия и яичников, образования доброкачественных опухолей молочной железы.

Побочные эффекты комбинированных препаратов зависят от их состава и дозы каждого компонента (см. побочные эффекты эстрогенов и гестагенов), они могут быть выраженными в первые несколько циклов приема, в дальнейшем возникают редко.

Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1-2 мес).

Затем частота их снижается и достигает 5-10%.

Наиболее типичны следующие побочные эффекты:

-повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии),

-нарушение функций печени,

-снижение устойчивости к глюкозе,

-головная боль,

-головокружение,

-уплотнение («нагрубание») грудных желез,

-изменение либидо,

-тошнота, рвота,

-кровянистые выделения в межменструальном периоде,

-увеличение массы тела и др.

Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при:

-тромбоэмболических заболеваниях,

-нарушениях мозгового кровообращения,

-опухолях репродуктивной системы,

-опухолях грудных желез,

-при выраженной дисфункции печени,

-сахарном диабете,

-психозах.

Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются в гинекологии также для лечения:

-эндометриоза,

-при дисменорее и аменорее,

-некоторых видах бесплодия (замечено, что после отмены препарата повышается вероятность наступления беременности).

В лечебных целях дозу и схему применения препаратов подбирают индивидуально.

Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах.

К ним относятся:

55

-континуин,

-микролют и др.

Механизм их действия не совсем ясен.

Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозоидов.

Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам.

Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки.

Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы.

Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты.

Основные побочные эффекты:

-появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений.

-иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др.

Однако в целом побочные эффекты значительно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен препарат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоно высвобождающую систему.

В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий.

Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.

Гестагенные циклические контрацептивы назначаются при наличии противопоказаний к применению или непереносимости комбинированных препаратов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24-48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел).

56

Посткоитальный гормональный контрацептив – постинор содержит большую дозу гестагена (левоноргестрела), принимается внутрь однократно после полового акта, не более 4 раз в месяц.

Применение гормональных контрацептивов должно проводиться только по назначению врача-гинеколога и под обязательным периодическим врачебным контролем.

Выбор того или иного препарата врач соотносит с гормональным статусом женщины (этот статус может существенно различаться), ее месячным циклом и с другими индивидуальными характеристиками.

Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжаются.

Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100%

контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительностью действия.

Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес).

Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обеспечивает контрацепцию в течение 5 лет).

Препараты пролонгированного действия обеспечивают контрацептивный эффект продолжительностью до 5 лет (норплант) или 3 – 6 месяцев (депо-провера).

Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин.

Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы.

Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол.

Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.

Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез.

Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона (см. схему 20.1).

Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.

57

Схема 20.1. Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани.

Таблица 85

Состав и применение некоторых гормональных контрацептивных средств

58

*Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать на восьмой день после 7-дневного перерыва.

**Поступление гормонов в различных дозах на протяжении всего менструального цикла наиболее близко имитирует естественные изменения гормонального фона в организме женщины в разные фазы цикла, что способствует хорошей переносимости препарата.

Самостоятельная работа студентов.

Задание 1.

Укажите препараты глюкокортикоидов, применяемые по перечисленным ниже показаниям.

59

При выполнении задания используйте препараты, применение которых является наиболее целесообразным.

1.Болезнь Аддисона (в сочетании с препаратами минералокортикоидов):

2.Коллагенозы:

3.Реакция отторжения трансплантата

5.Экзема, нейродермит; псориаз.

6.Шок (анафилактический, ожоговый, травматический).

Задание 2.

А. Из приведенного списка выберите побочные эффекты, связанные с:

гормональным действием (влиянием на обмен веществ):

иммуносупрессивным действием:

обратной отрицательной связью:

Побочные эффекты:

1.атрофия коры надпочечников;

2.перераспределение жировой ткани (лекарственный кушингоидизм);

3.остеопороз;

4.снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям;

5.замедление репаративных процессов (изъязвления);

6.задержка натрия и воды, гипертензия, отеки;

7.гипергликемия (стероидный диабет);

8.уменьшение мышечной массы конечностей.

Б. Укажите, какие препараты глюкокортикоидов редко вызывают вышеприведенные побочные эффекты. Объясните почему.

Задание 3.

Дополните классификацию препаратов женских половых гормонов:

1.Препараты эстрогенов a) _______________________________. b) _______________________________. c) _______________________________.

2.Препараты гестагенов

a)_______________________________.

b)_______________________________.

c)_______________________________.

Задание 4.

60

1. Дайте фармакокинетическую характеристику препаратов женских половых гормонов.

2.Выберите из приведенного ниже списка основные показания к применению (A-H).

1). Эстрогенных препаратов:_________________________________________________.

2). Гестагенных препаратов:__________________________________________________.

A.Аменорея (нарушение менструального цикла)

B.Задержка полового созревания

C.Бесплодие

D.Для контрацепции

E.Для заместительной терапии в постменопаузном периоде

F.Угрожающий выкидыш

G.Рак предстательной железы

H.Профилактика остеопороза

3.Выберите из приведенного ниже списка типичные побочные эффекты (A-F).

1). Эстрогенных препаратов:_________________________________________________.

2). Гестагенных препаратов:__________________________________________________.

A.Повышение свертываемости крови

B.Отеки

C.Нарушение функций печени

D.Тошнота, рвота

E.Бессонница, депрессия

F.Гирсутизм (рост волос по мужскому типу)

Задачи

Задача 1

На фоне терапии бронхо-обструктивного синдрома ингаляционным глюкокортикоидом появились признаки орофарингеального кандидоза (налет на слизистых ротовой полости и глотки). Причины данного побочного эффекта, меры по его профилактике.

Задача 2

Женщина, получающая карбамазепин по поводу эпилепсии, стала принимать комбинированный контрацептивный препарат, содержащий этинилэстрадиол. У нее, не смотря на соблюдение режима дозирования, наступила беременность. Объясните, почему контрацептив в этом случае оказался не эффективен.

61

Приложение 1

Классификации НПВС:

ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ НА ИЗОФОРМЫ ЦОГ.

Селективные ингибиторы ЦОГ 1 - Ацетилсалициловая кислота в малых дозах (дозы до 350 мг/сут.).

Неселективные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ 1 и ЦОГ2)

-Большинство НПВС:

-диклофенак,

-индометацин,

-пироксикам,

-ацетилсалициловая кислота в большой дозе,

-фенилбутазон и др.

1.1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по химической структуре и активности). Препараты с выраженной противовоспалительной активностью а) Салицилаты:

Ацетилированные: - ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин); - лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); Неацетилированные:

салицилат натрия; холинсалицилат (сахол); салициламид.

62

б) Пиразолидины:

Азапропазон (реймокс); клофезон; фенилбутазон (бутадион); оксифенилбутазон.. в) Производные индолуксусной кислоты:

Индометацин (метиндол); сулиндак (клинорил); этодалак (лодин). г) Производные фенилуксусной кислоты:

Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); диклофенак калия (вольтарен – рапид); фентиазак (донорест); лоназалак кальция (ирритен).

д) Оксикамы:

Пироксикам (роксикам); теноксикам (теноктин); мелоксикам (мовалис); лорноксикам (ксефокам).

е) Производные пропионовой кислоты:

Ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); напроксен (напросин); натриевая соль напроксена (апранакс); кетопрофен (кнавон, профенид, орувель); флурбипрофен (флугалин); фенопрофен (фенопрон); фенбуфен (ледерлен); тиапрофеновая кислота (сургам).

ж) Алканоны: Набуметон (релифекс). з) Коаксибы:

Целекоксиб (целебрекс), эторикоксиб (аркоксия), рофекоксиб (виокс) к) Разные:

Проквуазон (биаризон); бензидамин (тантум); нимесулид (найз, нимегесик, месулид); Препараты с низкой противовоспалительной активностью:

л) Пиразолоны:

Метамизол (анальгин, баралгин М); аминофеназон (амидопирин); пропифеназон. м) Производные парааминофенола (анилина):

Парацетамол (эфералган УПСА, тайленол, панадол и др.); н) Производные антраниловой кислоты (фенаматы):

Меклофенамовая кислота (мекломет); нифлумовая кислота (доналгин, нифлурил); морнифлумат (нифлурил); толфенамовая кислота (клотам).

о) Производные гетероарилуксусной кислоты: Кеторолак (кетродол, кетанов); толметин (толектин).

1.1.3. ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ.

Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов): ибупрофен; кетопрофен; индометацин; фенопрофен; диклофенак-натрий и калий; фенаматы.

Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов). Напроксен; сулиндак; дифлюнизал.

Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов). Оксикамы; фенилбутазон.

Приложение 2.

Приложение 3.

IV.I. Препараты андрогенов.

1.Классификация препаратов андрогенов.

2.Для парентерального применения.

тестостерона пропионат, тестостерона энантат (тестэнат)

Комбинированные препараты; тестостерона пропионат+тестостерона фенпропионат+тестостерона изокапронат +тестостерона капронат («Тетрастерон», «Сустанон-

250», «Омнадрен»)

3. Для перорального применения:

метилтестостерон, гестринон (неместран), местеролон (провирон), тестостерон Комбинированные препараты: метилтестостерон+бромизовал+лецитин

63