Флуокортанол: Ультралон

Комбинированные препараты:

Ультрапрокт (флуакорталон + клемизол + цинхокаин)

Фторометалон: Эффлюмидекс, Фларекс

Клобетазола пропионат: Дермовейт

Хальцинонид: Хальцидерм

Хлорсодержащие глюкокортикостероиды

Беклометазон: Альдецин, Беклат, Бекламет, Бекотид, Бекодиск

Бекламетазона дипропионат: Беконазе, Беклометназаль, Гнадион

Фтор- и хлорсодержащие стероиды

Галаметазона моногидрат: Сикортен

Комбинированные препараты:

Сикортен плюс (галаметазон + триклозан)

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов.

Многие из них играют важную биологическую роль.

Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон).

Обычно кортикостероиды подразделяют на 3 группы. 1.Глюкокортикоиды

2.Минералокортикоиды

3.Половые гормоны

4

Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников.

Кортикостероиды синтезируются из холестерина.

Биосинтез и выделение глюкокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи).

Продукция минералокортикоидов зависит от общего объема экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия.

Важную роль играет также система ренин-ангиотензин.

АКТГ имеет меньшее значение.

Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон

(кортизол).

Кортизон – биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон.

Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая система.

Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула:

-уровень гидрокортизона в плазме крови

-и стресс.

При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг- фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза.

Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор.

Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг.

5

У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму.

Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот.

Выделяются с мочой.

Основные эффекты и механизмы действия глюкокортикоидов.

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором.

Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК.

В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки.

Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов.

Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.

Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

Влияние на белковый обмен.

Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс).

Это является одной из причин задержки регенеративных процессов (кроме того, подавляются клеточная пролиферация и фибробластическая функция).

У детей нарушается формирование тканей (в том числе костной), замедляется рост.

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях.

6

Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Влияние на липидный обмен.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Влияние на углеводный обмен.

-Стимуляция глюконеогенеза в печени,

-уменьшение проницаемости мембран для глюкозы,

-гипергликемия,

-глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Влияние на водно-электролитный обмен.

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев.

Усиление выведения калия.

В связи с задержкой ионов натрия:

-возрастают объем плазмы,

-гидрофильность тканей,

-повышается артериальное давление.

Больше выводится ионов кальция (особенно при повышенном содержании его в организме).

Возможен остеопороз.

Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону).

У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Обмен кальция

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию.

В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления (альтерацию, экссудацию, пролиферацию), независимо от вызвавшей его причины.

7

В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы.

Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов.

Глюкокортикоиды:

-стабилизируют клеточные мембраны,

-стабилизируют мембраны лизосом,

-уменьшают проницаемость капилляров,

-тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность,

-угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на:

-образование медиаторов воспаления,

-на сосудистый компонент,

-а также на клетки, участвующие в воспалении.

Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости.

Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов.

Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты

(ФАТ).

Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А2.

В данном случае стероиды действуют опосредованно.

8

Каскад арахидоновой кислоты

Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), которые и ингибируют указанный фермент.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы

(ЦОГ-2).

Противоаллергическое действие

Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей.

Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность.

В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза.

9

В то же время, у больных с иммунодефицитом глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов.

Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления.

Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с:

-подавлением активности Т- и В-лимфоцитов,

-уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов,

-уменьшением содержания комплемента в плазме крови,

-снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов,

-угнетающим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ).

Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых "провоспалительных" цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов.

Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Влияние на кроветворение.

При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение.

Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов.

Эндрокринные эффекты.

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи.

Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза.

Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

Действие на ЦНС.

Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности.

Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.

10

Фармакокинетика глюкокортикоидов.

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки.

Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа.

Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров.

Наиболее распространенными являются:

-сукцинаты,

-гемисукцинаты,

-фосфаты,

-ацетаты.

Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием.

В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно.

При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа.

Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат.

После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде.

Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели).

Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д.

При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель.

Нельзя вводить их внутривенно.

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками - транскортином и альбумином.

Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды – на 40-60%.

Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов).

11

Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно.

Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками.

При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Общие показания к применению.

1. Острая ревматическая лихорадка – как правило, препараты принимают внутрь в очень высоких начальных дозах, лишь после ликвидации острых явлений переходят на поддерживающее лечение средними дозами.

2. Ревматоидный артрит – лечение проводят перорально в средних начальных дозах, затем переходят на минимальные (индивидуальные) поддерживающие дозы; специальные препараты в острой фазе могут вводиться в полости суставов.

Длительность гормонотерапии в начальной стадии и в периоды обострения обычно составляет 2 – 4 месяца.

3.Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы) – системная красная волчанка, дерматомиозит, узелковый периартериит, склеродермия и др.

Препараты назначают внутрь в очень больших или больших начальных дозах, причем на первом этапе иногда сочетают с кратковременным курсом (до 3 суток) инъекций в вену. Поддерживающая терапия продолжается многие месяцы и годы.

4.Бронхиальная астма с тяжелым течением, астматический статус.

Глюкокортикоиды назначают только при безуспешной комплексной терапии астмы другими средствами.

Показано, что они способствуют восстановлению реакции бронхов на бронходилататоры (бета-адреномиметики и др.).

Предпочтение следует отдавать специальным практически нерезорбирующимся из легких препаратам (бекотид, пульмикорт, ингакорт и др.), которые выпускают в дозирующих

аэрозольных формах.

Пероральная терапия обычными препаратами нежелательна из-за системных побочных эффектов, но к ней прибегают, если отсутствуют специальные препараты.

В любом случае лечение начинают со средних доз, эффект проявляется на 5 – 7-й день, поддержание проводят минимально достаточными дозами.

При астматическом статусе гормон вводят в вену дробно в высоких дозах в течение 24 – 48 ч, при стабилизации состояния переходят на пероральный прием в высоких, затем в средних дозах до восстановления эффективности бронходилататоров.

5. Аллергические реакции и заболевания с тяжелым течением, и если не помогают другие средства (антигистаминные и пр.), – сывороточная болезнь, контактный дерматит, упорный ринит (ингаляции, капли), аллергические реакции на лекарственные вещества; анафилактический шок – в последнем случае в/в введение в высоких дозах после срочной инъекции адреналина.

12

6. Кожные болезни – насчитывают 20 таких заболеваний, при которых показана кортизонотерапия.

Среди них дерматиты, экзема, тяжелый псориаз, нейродермит и др.

При некоторых из них (пузырчатка, эксфолиативный и генерализованный дерматиты) показано начало лечения внутривенным способом.

При тяжелом течении других заболеваний прибегают к системному пероральному лечению, в большинстве же предпочитается местное применение гормонов, для чего выпускается много форм (мази, кремы, лосьоны) под фирменными названиями на основе базовых глюкокортикоидов, но предпочтение сегодня отдают специальным препаратам – энокому

(мометазон фороат), синафлану (синалар), флуметазону пивалату (локакортен).

Они обладают высокой противоспалительной, противоаллергической и противозудной активностью, плохо всасываются и практически не дают системных реакций.

Особое внимание привлекает эноком, который практически полностью разрушается в кожных покровах, безопасен для детей и не дает атрофии кожи.

В острых случаях гормоны назначают местно в форме лосьонов и кремов в течение 3 – 7 дней, в хронических – 15 дней и более (в виде мазей).

Поскольку в генезе кожных болезней часто присутствует инфекция (или осложняет их), а глюкокортикоиды снижают иммунитет и могут провоцировать и усилить ее, в мази и кремы нередко вводят антибиотики (обычно – гентамицин или неомицин).

7. Глазные болезни – насчитывают 28 заболеваний, при которых показана кортизонотерапия. Среди них тяжелые, острые и хронические воспалительные и аллергические заболевания.

В зависимости от характера и тяжести процесса препараты могут назначаться в вену (симпатическая офтальмия, воспаление сетчатки и др.) курсом в 3 – 7 дней, затем перорально, но в большинстве случаев они назначаются в виде глазных капель или мазей.

Вопрос о системном действии здесь не стоит.

8.Тяжелые интоксикации в связи с инфекционными заболеваниями, энцефалит,

менингит – глюкокортикоиды назначаются только совместно с рациональной химиотерапией.

9.Заболевания крови – аутоиммунная гемолитическая анемия (начало – с внутривенной терапии); острая аллергическая пурпура, тромбоцитопения, агранулоцитоз у взрослых, апластическая анемия; при злокачественных заболеваниях крови – лимфосаркоме, лейкозах – для улучшения субъективного состояния больного.

Общие противопоказания к применению.

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии.

В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.

-Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды)

-Психические заболевания, эпилепсия

-Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

-Выраженный остеопороз

-Тяжёлая артериальная гипертензия

-Тяжёлая сердечная недостаточность

13

Принципы терапии глюкокортикоидами.

1. Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами.

Исключение составляют:

-надпочечниковая недостаточность,

-адреногенитальный синдром,

-опасные для жизни заболевания.

2.Начинать с наименьшей эффективной дозы глюкокортикоидов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.

3.Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.

4.После получения желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клинический эффект.

5.Использовать глюкокортикоиды средней продолжительности действия.

6.Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.

7.При стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.

Хронотерапевтический подход

Учитывая циркадный физиологический ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы.

Вто же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.

Вбольшинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия.

Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь.

Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы.

Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию.

14

Преимущества альтернирующей терапии:

-меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы,

-снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;

-снижение риска развития инфекционных осложнений;

-уменьшение задержки роста у детей.

Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза

.

Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного.

Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 1236 часов.

Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается.

Природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием применяются, в основном, для заместительной терапии.

Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях.

Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй "безгормональный" день.

В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхиальной астме, назначить ингаляционные глюкокортикоиды.

Пульс - терапия

Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок.

Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в

дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов.

Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах.

С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при

проведении пульс-терапии.

15

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы

Побочные эффекты глюкокортикоидов.

Их много при системной терапии гормонами, поэтому необходимость и ожидаемые результаты кортизонотерапии по данному показанию должны превышать возможные риски.

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом.

С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, - многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем.

Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов.

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульстерапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии.

Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Методы контроля нежелательных реакций

1.Наблюдение за динамикой массы тела.

2.Контроль артериального давления.

3.Исследование сахара крови и мочи.

4.Контроль электролитного состава плазмы.

Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.

5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта.

У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.

6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы.

Длительный прием глюкокортикоидов ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений.

16

Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны.

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения - асептического некроза костей.

Необходимо предупреждать больных о возможности его развития.

При появлении любых "новых" болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

7. Офтальмологическое обследование.

Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.

8. Контроль за развитием инфекционных осложнений.

Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета.

При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

Бактериальные инфекции возникают наиболее часто.

Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии.

Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы.

Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез.

Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

Вирусные инфекции.

Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций.

Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин.

При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном

17

применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

1. Синдром отмены при внезапном прекращении приема гормона или значительном снижении дозы.

Врезультате гипотрофии или атрофии собственных желез (как неработающих, поскольку гормон в избытке вводится извне) развивается острая надпочечниковая недостаточность, вплоть до шока (коллапса) и обостряются болезни, по поводу которых принимался препарат.

Влегких случаях синдром проявляется в виде:

-бессонницы,

-потери аппетита,

-тошноты,

-головных болей,

-раздражительности,

-слабости,

-миалгии;

втяжелых случаях:

-нарушения поведения до психозов,

-генерализация процесса воспаления с лихорадкой,

-легочными инфильтратами,

-воспалением серозных оболочек;

-активизация инфекций и т. д.

Лечение состоит в возвращении к приему высоких доз гормона, другой терапии, в более аккуратной последующей отмене препарата.

При тяжелом синдроме – внутривенное введение глюкокортикоидов в высоких дозах в начале терапии.

2. В соответствии с влиянием на углеводный и жировой обмены эти гормоны могут вызывать «стероидный диабет», утяжелять имеющийся, провоцировать переход скрытого диабета в явный, II тип диабета в I и т.п.

При острой необходимости продолжать системное лечение гормонами требуется корректировка диеты и применение инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Появляются другие симптомы, характерные для гиперфункции коры надпочечников (синдром Кушинга), в частности обеднение жировых депо конечностей и отложение жира на лице («лунообразное лицо»), шее, плечах, груди.

3.Снижение иммунитета, в результате чего выявляются скрытые («дремлющие») инфекции, обостряются туберкулез и другие инфекции, возможна их генерализация; все это требует подключения химиотерапии.

4.Обостряется имевшаяся в прошлом или провоцируется впервые возникновение язвенной болезни желудка и кишечника – язвенная болезнь в анамнезе служит противопоказанием к системной кортизонотерапии.

Проявление язвы возможно и при кратковременном введении высоких доз гормона внутривенно.

18

При острой необходимости в кратковременной системной терапии гормонами следует проводить ее под прикрытием антацидов и других противоязвенных средств.

5.Развивающийся при длительном лечении остеопороз может вести к патологическим переломам позвонков, ребер, асептическим некрозам бедренной кости и головки плеча, особенно у лиц с иммобилизацией.

6.Глюкокортикоиды в разной степени, но при лечении высокими дозами практически все вызывают задержку натрия и воды, потерю калия, гипохлоремический алкалоз,

увеличение ОЦК, АД, отеки, повышенную нагрузку на сердце.

У больных гипертонической болезнью, при хронической сердечной недостаточности они

могут резко утяжелить состояние, провоцировать тромбообразование, вызывать инфаркт миокарда или острую сердечную недостаточность.

7. Другие, более редкие, но небезопасные осложнения:

-психическая гиперактивность,

-эйфория до психоза,

-атрофия кожи и подкожных тканей,

-повышение внутриглазного давления до глаукомы,

-задняя катаракта,

-похудание,

-миопатии,

-задержка роста у детей и т. п.

Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

Костно-мышечная система:

-миопатия

-остеопороз

-патологические переломы

-компрессионные переломы позвонков

-асептический некроз головки бедренной кости

Желудочно-кишечный тракт:

-стероидные язвы желудка и кишечника

-кровотечения, перфорации

-ээофагит

-диспепсия

-панкреатит

Кожа:

-кровоизлеяния

-угри

-стрии

-истончение кожи

-атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)

Эндокринная система:

-задержка полового созревания

-угнетение ГГНС (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система)

-замедление роста у детей

19

-нарушение менструального цикла (вторичная аменорея)

-стероидный диабет, манифестация латентного диабета

Регенерация:

- нарушение заживления ран

Сердечно-сосудистая система:

- гипертензия

Центральная нервная система:

-неустойчивое настроение

-психоз

-синдром псевдо опухоли мозга

Водно-электролитный обмен:

-задержка натрия и воды

-гипокалиемия

-отеки

-гиперосмолярная кома

Глаза:

-глаукома

-задняя субкапсулярная катаракта

-экзофтальм

Иммунитет:

-"смазывание" клинической картины инфекций

-активизация туберкулеза и иных инфекций

Метаболические:

-гипергликемия

-гиперлипидемия

-повышение аппетита

-кушингоидный синдром

-отрицательный азотистый баланс

Противопоказания к применению глюкокортикоидов.

Они, собственно, очевидны из тех осложнений, которые вызывает кортизонотерапия:

-пептические язвы желудка и дуоденум,

-болезни сердца с признаками недостаточности,

-гипертоническая болезнь,

-хронические инфекции (острые – тем более),

-простой герпес,

-диабет,

-остеопороз,

-глаукома.

Лишь в особо критических ситуациях (анафилактический шок, астматический статус и др.) допустимо применение гормона в/в в течение 1 – 2 дней с переходом затем на другую терапию.

20

Заместительная глюкокортикоидная терапия при эндокринных заболеваниях.

Единственным показанием является первичная хроническая недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона) вследствие их недоразвития или повреждения (инфекции, интоксикации; чаще всего генез остается невыясненным), состояние после удаления желез по поводу опухоли.

Вторичная недостаточность вызывается стойким нарушением АКТГ-секреторной функции передней доли гипофиза.

Заместительная терапия обычно производится пероральным назначением кортизона, при тяжелом течении комбинируют гидрокортизон и преднизолон, при необходимости добавляется минералокортикоид (предпочитают флудрокортизон).

При травмах, инфекциях, стрессах, беременности, операциях суточные дозы ГК увеличивают в 2 – 3 раза.

Опасность представляет развитие на этом фоне по разным причинам острой надпочечниковой недостаточности.

Лечат ее экстренно в/в введением гидрокортизона по 100 мг через каждые 6 – 8 ч в течение нескольких дней до стабилизации состояния, затем переходят на пероральный прием повышенных (по сравнению с исходными) доз с их последующей корректировкой.

Глюкокортикоидные препараты.

В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат).

Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях. Внутрь и внутримышечно назначают редко.

При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукцинат

(сополкорт).

Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представляют собой аналоги и производные естественных гормонов.

По фармакологическим свойствам они сходны с гидрокортизоном.

Отличаются от последнего соотношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат) - низкой всасываемостью при накожном применении.

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза.

21

В несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия.

Для внутривенного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (метипред).

Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени.

Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.

Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде мазей, крема,

эмульсии.

Он легко проникает через роговой слой кожи.

Обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значительно превосходящей таковую преднизолона.

Применяется 1 раз в сутки.

Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхности всасывается менее 1%.

Кроме того, он быстро инактивируется в печени.

Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.

Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона - дексаметазона и

триамцинолона.

Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влияние на водно-солевой обмен минимальное.

Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексаметазон-21-фосфата натриевая соль).

Сходным с дексаметазоном препаратом является бетаметазон.

Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз.

На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет.

Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты:

-атрофию мышц,

-потерю аппетита,

-депрессивные состояния.

Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом.

22

Однако большинство отмеченных препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты.

В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении.

Такие глюкокортикоиды были синтезированы.

Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по 2 атома фтора, - синафлан

(флуоцинолона ацетонид) и флуметазона пивалат.

Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллергической и противозудной активностью.

Применяют их только местно в мазях, кремах.

Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия.

Следует учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции.

Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с неомицином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).

Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат будесонид (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема.

Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема.

В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при использовании препарата на вазелиновой основе.

Будесонид применяется также в виде порошка для ингаляций (бенакорт).

К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится также беклометазона дипропионат, применяющийся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините (поллинозе).

Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид флутиказона пропионат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия (биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%).

Выпускается в виде аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством.

Применяют при бронхиальной астме.

Назначают 2 раза в день.

Известны и антагонисты глюкокортикоидов.

23

Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие - блокируют рецепторы глюкокортикоидов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов).

Их используют иногда при синдроме Кушинга, а также для исследования продукции кортикотропина (метирапон).

Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.

24

25

Минералокортикоиды

Главным минералокортикоидом у человека является альдостерон, который секретируется в количестве 100 – 200 мкг/сутки при нормальном потреблении соли и воды.

Кроме него надпочечники выделяют небольшие количества дезоксикортикостерона, который в 10 – 20 раз менее активен и значительной физиологической роли не играет.

Однако этот гормон легче получается синтетически, более стабилен и выпускается промышленностью в виде ацетата (ДОКСА).

Второй синтетический минералокортикоид – флудрокортизон – по активности примерно в 3

– 4 раза уступает альдостерону.

Альдостерон.

Главным стимулом для секреции альдостерона является ангиотензин II, значительно меньшую роль играет АКТГ.

В дистальных собирательных трубках нефронов, в клетках ЖКТ, слюнных и потовых железах имеются специализированные рецепторы, через которые гормон (и его синтетические аналоги) поступает в цитоплазму, ядро и стимулирует выработку белка-переносчика ионов натрия.

Главным проявлением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен.

Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды.

Одновременно повышается секреция ионов калия

Усиление реабсорбции натрия в почках слабо связано с выходом калия и водорода, тем не менее при избытке гормона наступает гипокалиемия и гипохлоремический алкалоз.

Изменение объема вне- и внутриклеточной жидкости является вторичным по отношению к задержке натрия.

Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.

Физиологическая роль – сохранение в организме необходимых количеств натрия и воды, предупреждение их потери при экстремальных ситуациях (кровопотеря, высокая температура среды, недостаток поступления с пищей и т. п.).

Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортикостерона ацетат

(дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен.

В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток.

Более продолжительным эффектом обладает дезоксикортикостерона триметилацетат.

26

В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокортизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф).

Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие.

Вводится внутрь.

Показания к применению.

По существу, единственным показанием является надпочечниковая недостаточность

(болезнь Аддисона).

Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.

Препаратом выбора считают флудрокортизон, который назначается 2 – 7 раз в неделю в зависимости от тяжести болезни.

Поскольку он не компенсирует глюкокортикоидную недостаточность, одновременно принимается преднизолон.

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды.

Появляются отеки, пастозность тканей, асцит.

Повышается артериальное давление.

В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких.

При передозировке флудрокортизона или ДОКСА:

-возникают отеки,

-повышение ОЦК,

-повышение АД,

-головные боли,

-в тяжелых случаях – отек легких и мозга.

27