20_Пр.вирусн,пр.грибковые

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Внастоящее время известно свыше 400 видов грибов, которые могут вызвать у человека грибковые заболевания – микозы. В нашей стране встречаются лишь некоторые актуальные возбудители микозов. Источниками заражения может быть внешняя среда (почва, растения и пр.), больные люди, домашние животные. Заражение происходит через поврежденную кожу, желудочно кишечный тракт, дыхательные пути. К тому же на коже человека, в верхних дыхательных путях, в наружных гениталиях, в ЖКТ постоянно сапрофируют потенциальные возбудители ряда микозов, особенно – дрожжевые грибы рода Candida. Решающим условием превращения сапрофитной флоры в патогенную является падение сопротивляемости организма при иммунодефицитах (тяжелые заболевания, применение гормонов и цитостатиков, некоторых антибиотиков).

Взависимости от локализации микозы принято делить на две группы:

1.Поверхностные микозы – поражение кожи, ногтей, волос, внешних слизистых (полости рта, глотки, глаз, наружных половых органов и др.). Поверхностные микозы более распространены и становятся причиной 4 – 10 % первичных обращений к дерматологу. Они вызываются дерматомицетами (возбудителями эпидермофитии, трихофитии, микроспории и др.), дрожжевыми грибами (возбудители кандидозов), плесневыми грибами (возбудителями аспергиллеза и др.). При доступности очагов поражения прямому воздействию его нужно рассматривать как предпочтительное и обязательное, но только оно может оказаться недостаточным и в таких случаях его дополняют пероральным приемом соответствующих препаратов.

2.Глубокие, или системные микозы проявляются поражением внутренних органов – легких, печени, костно суставного аппарата, лимфатических узлов, ЖКТ, мозга и его оболочек, генерализованного процесса по типу сепсиса. Глубокие микозы встречаются гораздо реже и трудно поддаются терапии. Более половины из них (по некоторых данным, до 75 %) – результат активизации сапрофитных дрожжевых грибов. Гораздо реже глубокие микозы вызываются более специфичными для них грибами – возбудителями кокцидиоидоза, криптококкоза, споротрихоза, гистоплазмоза, бластоплазмоза и другими возбудителями.

Число противогрибковых средств, эффективных при системных микозах, ограниченно, и используются они в расчете на резорбтивное действие перорально или вводятся в

вену, но при наличии доступа к очагу инфекции могут назначаться и местно.

Характеристика грибковых заболеваний

Кдерматомикозам относятся микроспория, трихофития и эпидермофития - грибковые поражения кожи и ее придатков (волос, ногтей), вызываемые патогенными грибами. При этих поражениях возможно применение противогрибковых средств в виде кремов и мазей, что позволяет снизить риск возникновения системных побочных эффектов.

Ксистемным (глубоким) микозам относятся аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз и гистоплазмоз - поражения внутренних органов и ЦНС, вызываемые патогенными грибами. Учитывая глубокую локализацию процесса, лекарственные препараты при этих поражениях применяют в таблетированной или инъекционной формах.

Кандидамикоз вызывает условно-патогенный грибок рода Candida. Кандидамикоз может иметь как поверхностную (слизистые оболочки ротовой полости, бронхов, ЖКТ, влагалища), так и системную локализацию (кандидамикоз легких, ЦНС, грибковый сепсис). При поверхностной локализации процесса препараты применяют в мазях, суппозиториях, ингаляциях. При системной локализации процесса препараты применяют в таблетированной или инъекционной формах.

Для лечения грибковых заболеваний используют многие синтетические вещества и некоторые антибиотики (табл. 12). Они специально разработаны для лечения микозов, весьма эффективны и дороги. Их назначению должен предшествовать микологический диагноз; он обязателен при глубоких микозах и весьма желателен при поверхностных. Лишь некоторые поверхностные микозы (эпидермофитии, трихофитии, кандидозы), распространенные очень широко, являются объектом почти повседневной практики медика общего профиля и их диагностика не встречает особых затруднений, но и в этих случаях консультация миколога (или дерматолога) должна быть правилом.

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза, которые обладают специфической активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых инфекциях (микозах).

Необходимость в использовании противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности системных микозов, включая тяжелые угрожающие жизни формы, что обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения. Имеет значение также более частое проведение инвазивных медицинских процедур и использование (нередко неоправданное) мощных АМП широкого спектра действия.

Классификация противогрибковых препаратов:

A. По химическому строению:

1 Полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В и др. 2. Производные имидазола - кетоконазол, миконазол, клотримазол.

3.Производные триазолов - флуконазол, интраконазол.

4.Разногохимического строения - ламизил (терфинадин), батрафен (циклопироксаламин), гризеофульвин и др.

5.Комбинированные препараты: Клотримазол + Бетаметазон + Гентамицин (Акридерм Г, К)

6.Средства с противогрибковым и противовоспалительным эффектом: Клотримазол + беклометазон (Кандид Б); Изоконазол + дифлюкортолон (травокорт): Миконазол + мизипредон (микозолон); Кетоконазол+пиритион цинка (Кето плюс); Натамицин + неомицин +Гидрокортизон (Пимафукорт)

Классификация противогрибковых препаратов Полиены:

Нистатин

Леворин

Натамицин Амфотерицин В

Амфотерицин В липосомальный

Азолы:

Для системного применения

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Для местного применения

Клотримазол

Миконазол

Бифоназол

Эконазол

Изоконазол

Оксиконазол

Аллиламины:

Для системного применения

Тербинафин

Для местного применения

Нафтифин

Препараты разных групп:

Для системного применения

Гризеофульвин Калия йодид

Для местного применения

Аморолфин

Циклопирокс

Б. По способу применения:

1.Препараты для системного применения:

а) Производные триазолов: Флуконазол (Дифлюкан), Итраконазол (Орунгал)

б) Производные имидазола: Кетоконазол (Низорал)

в) Противогрибковые антибиотики: Амфотерицин В, Гризеофульвин, Натамицин (пимафуцин)

г) Комбинированные препараты: натамицин+ неомицин + гидрокортизон (пимифукорт)

2.Препараты для наружного применения: а) Препараты имидазолов:

•бифоназол

•тиоконазол

•кетоконазол

•миконазол

•клотримазол

б) Разного химического строения: Тербинафин, Циклопироксаламин, Каспофунгин (Кандидас)

3.Препараты для местного применения:

а) Препараты имидазолов: Клотримазол, Изоконазол, Миконазол

б) Противогрибковые антибиотики: Пимафуцин

Классификация основных противогрибковых препаратов

7. Механизм действия противогрибковых препаратов Главным в механизме действия большинства противогрибковых препаратов является

их способность тормозить синтез или взаимодействовать с эргостеролом, который по причудам эволюции является обязательным компонентом клеточных мембран грибов. У человека и животных эту роль выполняют эфиры холестерина, вследствие чего противогрибковые средства обладают весьма высокой избирательностью действия именно на грибы.

Выбор препарата для лечения микоза зависит от природы возбудителя, локализации процесса и фармакокинетики вещества.

При поверхностных микозах с вовлечением придатков кожи (ногтевые ложа, ногтевые пластинки, волосы) имеет важное значение способность препаратов проникать в эти ткани, накапливаться в них и длительно удерживаться, в том числе при пероральном приеме и после того, как прием уже прекращен.

8. Характеристика основных групп противогрибковых препаратов.

8.1. Полиеновые антибиотики. Механизм действия, механизм формирования ре зистентности. Показания и противопоказания. Побочное действие. Взаимо действие с другими препаратами. Характеристика отдельных препаратов: ни статин, леворин, амфотерицин В и др.

Антибиотики полиеновой структуры. Препараты этой группы были предложены в 1950 г. Из них амфотерицин В обладает очень широким и надежным противогрибковым действием, но он довольно токсичен, другие антибиотики группы активны против дрожжевых грибов, эффективность их при микозах иной этиологии сомнительна. Антибактериальными свойствами эти антибиотики не обладают.

Продуцентами являются различные виды актиномицетов. Полиеновые антибиотики – вещества сложного строения, они содержат полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Обладают мембраноактивными свойствами – вступают в прочную связь со стериновыми (эргостерол) компонентами клеточных мембран грибов, в результате чего в мембранах возникают устойчивые гидрофильные каналы («дыры»), через которые грибы теряют ионы и низкомолекулярные метаболиты, расстраивается обмен веществ и осмотические свойства цитоплазмы. Полиеновые антибиотики проявляют в основном фунгицидное действие. Избирательность противогрибкового эффекта относительна: препараты (особенно амфотерицин В) способны, хотя и слабее, взаимодействовать с холестерином клеточных мембран макроорганизма, в результате чего возрастает мембранная проницаемость. Полиеновые антибиотики неоднородны и требуют раздельной характеристики.

Амфотерицин В. Одно из самых активных и самых токсичных противогрибковых средств с широким спектром действия. Он подавляет рост большинства возбудителей глубоких микозов. Устойчивость развивается медленно, но является перекрестной ко всей группе полиеновых антибиотиков. МПК для чувствительных грибов составляет от 0,09 до 4 мкг/мл, а концентрация в крови после внутривенного введения – 2 – 3 мкг/ мл, через сутки – 0,3 – 1 мкг/мл. Следовые количества антибиотика обнаруживаются в течение 15 дней и дольше. Антибиотик практически не всасывается в ЖКТ, слабо проникает в перитонеальную, плевральную жидкости, в ликвор и ткани мозга, в среды глаза, через плацентарный барьер, до 95 % препарата связано в крови с белками. В основном подвергается биотрансформации в печени, при ее заболеваниях кумулируется. Лишь 3 % выводится почками в неизмененном виде. Патология печени и почек служит противопоказанием к назначению.

Амфотерицин В применяют по жизненным показаниям при глубоких микозах. Вводится капельно внутривенно сильно разведенным 5 % раствором глюкозы в течение 3 – 6 ч. Вливания производятся через день или 2 раза в неделю в зависимости от тяжести инфекции. Побочные эффекты многочисленны: головная боль, лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, гипотония, гипокалиемия (возможны аритмии сердца). Осложнения связаны с нефротоксическим действием, нарушениями функции печени. Смесь амфорицина В с метилглюкамином выпускается под названием амфоглюкамин. В отличие от исходного антибиотика он всасывается из ЖКТ и назначается в таблетках по 200 тыс. ЕД 2 раза в день при глубоких микозах и кандидозах. Переносится лучше, чем амфотерицин В, вводимый в вену.

Микогептин. По структуре и свойствам близок к амфотерицину В. Частично всасывается при приеме внутрь и выводится с мочой, в связи с чем может назначаться внутрь в форме таблеток. Активен против возбудителей глубоких микозов (кокцидий, гистоплазм, криптококков, аспергилл, кандид и др.). Пероральное лечение проводят в течение 10 – 14 дней при ежедневном приеме дважды в сутки. Однако опыт лечения глубоких микозов микогептином недостаточен. При доступности очагов поражения проводят местную терапию аппликацией мази (возможно сочетание с пероральным приемом при тяжелом течении инфекции). При системном лечении могут быть нарушения функций ЖКТ и нефротоксический эффект (следить за функциями почек!),

аллергические реакции, требующие отмены препарата и приема антигистаминных средств.

Полиены

Кполиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Спектр активности

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro.

При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candida spp. (среди C.lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillus spp. (A.terreus может быть устойчивым), C.neoformans, возбудители мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.),

S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis,

P.brasiliensis) и некоторые другие грибы.

Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно на Candida spp.

Полиены активны также в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).

Кполиенам устойчивы грибы-дермато мицеты и псевдоаллешерия (P. boydii).

Фармакокинетика

Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при в/в введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения — 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Фармакокинетика липосомального амфотерицина В в целом менее изучена. Имеются данные, что он создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Нежелательные реакции

Нистатин, леворин, натамицин

(при системном применении)

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона (редко).

(при местном применении)

Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.

Амфотерицин В

Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин).

Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции — понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефротоксичных ЛС.

Печень: возможен гепатотоксический эффект. Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю. Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушение чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Амфотерицин В липосомальный

По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

Показания

Нистатин, леворин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. (Профилактическое применение неэффективно!)

Натамицин

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит.

Кандидозный баланопостит. Трихомонадный вульвовагинит.

Амфотерицин В

Тяжелые формы системных микозов: инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, споротрихоз, мукормикоз, трихоспороз, фузариоз, феогифомикоз,

эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз).

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз.

Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Амфотерицин В липосомальный

Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Противопоказания

Для всех полиенов

Аллергические реакции на препараты группы полиенов.

Дополнительно для амфотерицина В

Нарушения функции печени. Нарушения функции почек. Сахарный диабет.

Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям.

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем полиенам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из полиенов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Амфотерицин В проходит через плаценту. Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности полиенов у человека не проводились. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина В на всех стадиях беременности неблагоприятного влияния на плод не зарегистрировано. Рекомендуется применять с осторожностью.

Кормление грудью. Данные о проникновении полиенов в грудное молоко отсутствуют. Неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Рекомендуется применять с осторожностью.

Педиатрия. Никаких серьезных специфических проблем, связанных с назначением полиенов детям, до настоящего времени не зарегистрировано. При лечении кандидоза