20_Пр.вирусн,пр.грибковые

Противовирусные средства

Вещества различных химических классов, препятствующие проникновению вирусов в клетки, синтезу вирусных нуклеиновых кислот и белков и репликации вирусов.

Актуальность проблемы.

Вторая половина XX столетия характеризуется увеличением частоты заболеваний, вызываемых вирусами, а также выявлением вирусной природы болезней неясной ранее этиологии.

В настоящее время насчитывается более 500 патогенных для человека вирусов.

Как известно, вирусы вне клеток жертвы лишены обмена веществ, и прямое воздействие на них с помощью химиотерапевтических средств невозможно.

Лишь в последнее время удалось установить, что заражение вирусами приводит к активации в клетках хозяина ряда вирусоспецифических биохимических реакций, которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов (новообразование ДНК или РНК вирусов) и не являются жизненно необходимыми для клеток.

Именно эти реакции могут служить мишенями для воздействия противовирусными средствами, как и механизм проникновения вируса в клетки.

Создание противовирусных средств - одна из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций.

Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются

облигатными внутриклеточными паразитами.

В процессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его.

В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клетки «хозяина».

Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных ферментов самой клетки.

К числу таких ферментов относится, например, ДНК-полимераза.

Так, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки).

Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса.

Рибавирин в виде 5-трифосфата специфически угнетает вирусную РНКполимеразу.

Показано, что азидотимидин ингибирует обратную транскриптазу вирионов ВИЧинфекции.

Препараты пептидной структуры (саквинавир) избирательно ингибируют протеазы ВИЧ.

Открыты противогриппозные средства, ингибирующие вирусный фермент нейраминидазу.

Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками биологически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета.

Вирусные белки, являясь сильными антигенами, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов.

Создание лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообразование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

В медицине сегодня применяется около 30 препаратов, частично удовлетворяющих необходимым требованиям:

-широкий спектр действия,

-низкая токсичность,

-способность хорошо проникать в мозговую ткань,

-отсутствие негативного влияния на иммунитет и т. д.

При лечении вирусных инфекций важно, чтобы препарат полностью подавлял размножение вируса, т. к. частичное угнетение процесса сопровождается удлинением репродуктивного цикла вируса и увеличением продолжительности болезни.

Механизм действия противовирусных средств.

В действии противовирусных средств реализуются следующие основные механизмы: а) защита клеточных мембран от связывания с ними вирусных частиц, т. е. препятствие проникновению вирусных ДНК и РНК в клетки;

б) ингибирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот в клетках (использование этого механизма становится возможным, если препараты в терапевтических дозах существенно не угнетают синтезы нуклеиновых кислот и белков самой клетки);

в) повышение устойчивости клеток к вирусам естественными для организма веществами, обладающими противовирусной активностью – интерферонами, или применением препаратов, вызывающих их индукцию (синтез).

Возможные механизмы действия противовирусных препаратов:

-Нарушение адсорбции вируса на клетке и депротеинизация вируса;

-Ингибирование синтеза ранних белков-ферментов (гуанидин);

-Нарушение репликации нуклеиновых кислот (ацикловир, гинцикловир),

-Нарушение синтеза поздних структурных белков (изопринозин)

-Нарушение сборки вирионов (метисазон);

-Повышение резистентности организма к вирусам (интерферон, стиму ляторы эндогенной наработки интерферона).

Основные группы противовирусных препаратов.

Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:

-противогерпетические,

-противоцитомегаловирусные,

-противогриппозные,

-препараты расширенного спектра,

-антиретровирусные.

Классификация противовирусных препаратов.

По механизму действия

1. Препараты, нарушающие адсорбцию вируса на

клетке

(иммуноглобулины).

2. Препараты, нарушающие депротеинизацию вирусов

(специфические ингибиторы):

-теброфен

-флореналь

-оксолин

-амантадин

-ремантадин

-бонафтон

-госсипол и др.

3. Препараты, нарушающие репликацию нуклеиновых кислот

(«аномальные нуклеотиды»):

-зидовудин.

-ацикловир,

-ацикловир

-интерферон-бета

Механизм и особенности действия.

1. Специфические ингибиторы.

- влияние на ранние стадии репродукции вируса, - нарушение процессов специфического связывания вируса с клеткой хозяина и

- нарушение депротеинизации вирусов («раздевание» вируса и сбрасывание белковых оболочек).

2. Аномальные нуклеотиды.

Механизм действия связан с высокой тропностью вирусных ферментов к лекарственным препаратам и их способностью переводить противовирусные препараты из неактивной формы в активную, с последующим включением последних в состав синтезируемых нуклеиновых кислот и образованием дефектных нуклеиновых кислот, а, следовательно, и атипичных вирусов, теряющих способность к репликации.

Особенности действия:

-низкая токсичность,

-способность выводиться через почки,

-повышение токсичности при почечной недостаточности.

3. Препараты, повышающие резистентность организма к

вирусам.

Взаимодействие со специальными участками связывания на поверхности клеток, приводящее к активизации протеинкиназ и образованию низкомолекулярного белкаингибитора синтеза белка, стимулирующие эндонуклеазы, разрушающие РНК-вирусов и клеток хозяина.

Способность препаратов активировать сниженный иммунитет (повышение фагоцитарной активности макрофагов и спонтанной токсичности натуральных киллеров).

Наличие у препаратов противоопухолевого действия и способности нормализовать гуморального и клеточного звена иммунитета.

Особенности применения: использование для профилактики вирусных заболеваний, а также с лечебной целью.

Эффективность только при местном применении, так как интерфероны

плохо всасываются.

Частота введения интерферона с лечебной целью больше, чем с профилактической целью.

При системных вирусных заболеваниях использование высокоочищенных интерферонов, полученных на космических кораблях.

Вследствие низкой биодоступности, необходимость многократного введения природных препаратов в течение суток (4-6 раз).

Рекомбинантные препараты вводятся реже, так как имеют улучшенную фармакокинетику (кратность введения 2-3 раза в сутки).

Побочные эффекты:

При местном введении не обнаружено.

При резорбтивном введении замечается:

-лихорадка,

-головная боль,

-миалгия,

-снижение АД,

-аритмия,

-тахикардии,

-желудочковые экстрасистолии,