11

До 10 – 20 % принятой дозы выделяется с мочой и 6 – 15 % с калом, остальное подвергается инактивации в печени.

Назначают его через 8 ч (тинидазол – 1 раз в сутки) внутрь по 250 – 500 мг в таблетках.

При тяжелых инфекциях показаны капельные внутривенные вливания ампульного раствора по 500 мг 3 – 4 раза в сутки.

Вливания осуществляют за 30 – 60 мин после разведения препарата.

Кроме того, метронидазол выпускается в свечах и вагинальных таблетках, в форме геля для наружного применения.

Показания к применению.

Метронидазол и другие препараты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1)- инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга),

-ЛОРорганов, вызванных анаэробной флорой;

-инфекций легких и плевры (абсцедирующая, аспирационная пневмонии), вызванных полимикробной микрофлорой с участием анаэробов;

-инфекций полости рта;

-инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса.

При полимикробных инфекциях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины – перитонит, инфекционные осложнения после операций на толстом кишечнике, органах малого таза, гинекологических операциях.

При всех этих инфекциях, которые обычно имеют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам (суммарное количество анаэробов в содержимом разных отделов толстого кишечника, например, превышает массу других микробов в 1000 – 10 000 раз).

При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол применяют в сочетании с антибиотиками с профилактической целью.

Предпочтение отдают внутривенному вливанию, которое начинают за 30 – 60 мин до наиболее опасного в смысле инвазии микробами этапа операции;

3)амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией

– нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4)трихомонадного вагинита и уретрита – метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальных таблеток, обычно раз в сутки на ночь;

5)лямблиоза – метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими дозами (250 мг взрослому трижды в день);

12

6)инфекционных поражений кожных покровов (пролежни, трофические язвы, трудно заживающие раны и ожоги, угри и др.) – одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7)желудочных и дуоденальных язв с целью уничтожения одного из факторов их патогенеза

– аэробных кислотоустойчивых микробов Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не должен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей.

Лишь при тяжелых инфекциях с доказанной анаэробной микрофлорой курсы могут быть продленными.

Нитроимидазолы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облучению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием.

В связи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5 – 7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко.

Возможны (до 5 % случаев) преходящие диспептические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии.

Они обычно проходят через 1 – 3 дня и не требуют прекращения приема.

Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение настроения, парестезии, миалгии.

Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения.

Аллергические реакции на нитроимидазолы возникают весьма редко: сыпи, лихорадка, лейкопения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов.

-Препараты нельзя назначать беременным в I триместре; в последующие триместры – только по жизненным показаниям.

-На время приема и в последующие 3 – 5 дней прекращают кормление грудью.

-Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекциях, не поддающихся иной терапии.

Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

13

Сравнительная характеристика синтетических противомикробных средств.

Механизм действия синтетических антимикробных препаратов.

Хинолоны блокируют ДНК-гиразы II и IV типа.

Нитроимидазолы восстанавливают в организме микробов и простейших нитрогруппы и превращают их в токсичные соединения.

Нитрофураны нарушают в микробных клетках процессы дыхания и синтеза белка.

Спектр действия

Хинолонов: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, препараты не работают с вирусами, грибами, простейшими.

Нитроимидазолы работают в основном с простейшими, анаэробными микроорганизмами (как грамположительными, так и грамотрицательными).

Нитрофураны хорошо работают с грамположительными микроорганизмами семейства

Enterobacteriacea.

Показания к применению препаратов соответствуют спектру микроорганизмов, против которых направлено действие препаратов.

Побочные эффекты:

14

-диспептические расстройства;

-аллергические реакции;

-липофильые препараты типа фурадонина могут вызвать НПЭ со стороны ЦНС и застойную желтуху;

-дисбактериоз;

-псевдомембранозные колиты.

Сульфаниламидные препараты.

Сульфаниламидные препараты (САП) – химиотерапевтические средства, производные N- амино-бензолсульфамида (амида) сульфаниловой кислоты.

Взаимосвязь между химическим строением и антибактериальным действием сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламид (стрептоцид) - структурная основа всех САП.

В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой:

1.Противомикробную активность проявляют только те сульфаниламиды, в структуре которых имеется незамещенная на другие радикалы или освобождающаяся при гидролизе аминогруппа в параположении, а в первом положении - сульфаниламидная группировка.

2.Перевод аминогруппы из параположения в метаили ортоположение уменьшает у соединения бактериостатическое действие.

3.При замещении всей аминогруппы в параположении на различные радикалы соединение утрачивает активность.

4.Замена водорода аминогруппы в параположении ведет к изменению физических свойств (растворимости) и всасываемости.

Активность их сохраняется только в том случае, если в организме эти радикалы отщепляются.

5. Замещение водорода в амидной группе в первом положении, особенно гетероциклическими радикалами приводит к усилению активности препарата.

Замещение водорода тиазоловым кольцом или пиримидином приводит к расширению антибактериального спектра действия; или к резкому изменению скорости выведения его из организма почками.

Замещение водорода пиримидиновым радикалом - к замедлению выведения препаратов из организма (пролонгированные формы сульфаниламидов), а остатком мочевины – к усилению (уросульфан).

Механизм действия.

Установлено, что в присутствии гноя, мертвых тканей и новокаина антимикробное действие сульфаниламидов снижается.

Дальнейшими исследованиями было доказано, что снижение химиотерапевтического эффекта связано с присутствием в окружающей среде пара-аминобензойной кислоты.

Таким образом было установлено, что между пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) и сульфаниламидами существует конкурентный антагонизм.

Пара-аминобензойная кислота является необходимой для роста и размножения микробов.

Она входит в состав фолиевой кислоты, которую микробы синтезируют сами.

Фолиевая кислота принимает участие в синтезе ряда аминокислот и нуклеопротеидов и существует в нескольких формах.

Причем, одна из форм (дигидрофолиевая кислота) является коферментом в клеточном звене.

Функция этой коферментной формы фолиевой кислоты заключается в переносе остатка с одним углеродным атомом от одного соединения к другому (метилирование).

Такие реакции происходят, например, при биосинтезе аминокислот – метионина, серина, пуриновых и пиримидиновых оснований, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, последние вместе с белками образуют нуклеопротеиды клеточных ядер.

Конкурируя с пара-аминобензойной кислотой, сульфаниламиды препятствуют синтезу в микробной клетке дигидрофолиевой кислоты из пара-аминобензойной, глутаминовой кислот и дигидроптеридина.

Такой синтез происходит только в бактериальных клетках и не имеет места в клетках животных, которые получают фолиевую кислоту с пищей.

На синтез других форм фолиевой кислоты сульфаниламиды влияния практически не оказывают.

Конкуренция сульфаниламидов с ПАБК не полная.

Птеридин существует в микробных клетках в двух формах: спиртовой и альдегидной, между которыми существует взаимный переход (динамическое равновесие).

Сульфаниламиды имеют большее сродство к альдегидной форме, ПАБК, напротив, к спиртовой.

Связывая альдегидную форму по принципу «летального синтеза», сульфаниламиды приводят к известному дефициту и спиртовой формы птеридина, что сказывается на последующем синтезе фолиевой кислоты.

Он снижается, но не прекращается.

В основном страдает синтез дигидрофолиевой кислоты, по-видимому, за счет блокады превращения альдегидной формы птеридина.

Под влиянием сульфаниламидов в микробной клетке нарушаются процессы синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, ряда аминокислот и некоторых других важных биологических продуктов.

Пуриновые и пиримидиновые основания, как известно, необходимы для построения нуклеиновых кислот и нуклеопротеида, без которых рост и размножение микробов невозможны.

Схема 29.1. Локализация действия сульфаниламидов и триметоприма

Таким образом, в основе бактериостатического действия сульфаниламидов лежит вытеснение из обмена микробной клетки пара-аминобензойной кислоты, вследствие чего ферментная система микробной клетки становится не способной к нормальной функции.

Химиотерапевтический эффект сульфаниламидных препаратов зависит от соотношения между их концентрацией и концентрацией пара-аминобензойной кислоты, то есть, в конечном счете, от конкурентного вытеснения одного другим.

Для проявления противомикробного эффекта концентрация сульфаниламида в среде должна в 2000-5000 раз превышать концентрацию ПАБК.

Объясняется это тем, что бактерии обладают большим сродством к пара-аминобензойной кислоте, чем к сульфаниламидным соединениям.

Как показали дальнейшие исследования, конкуренцией с ПАБК не исчерпывается действие сульфаниламидных соединений на микробную клетку, оно многостороннее и сложное.

Сульфаниламиды угнетают также активность фермента дигидроптероатсинтетазы, а триметоприм (составная часть комбинированных препаратов) угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, ускоряющую переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.

В терапевтических дозах сульфаниламиды в организме не оказывают бактерицидного действия,

а только прекращают рост, развитие и размножение микроорганизмов, то есть оказывают бактериостатический эффект.

Классификация сульфаниламидных препаратов по химическому строению.

А. Антибактериальные.

1. Производные алифатического ряда:

•Стрептоцид (сульфаниламид)

•Мазь стрептоцидовая

•Линимент стрептоцида

•Сунорэф

•Стрептоцид растворимый

•Ингалипт (сульфаниламид+сульфатиазол)

•Сульфацетамид натрия (сульфацид-натрия,альбуцид)

•Сульфакарбамид (уросульфан)

•Сульфагуанидин (сульгин)

2 .Производные тиазола, тиодиазола и оксазола

•Сульфатиазол (норсульфазол)

•Сунорэф (сульфаниламид+сульфотиазол+сульфодимидинол)

•Сульфагуанидин (Сульгин)

•Ингалипт

•Фталазол (фталилсульфатиазол)

•Сульфаметоксазол (метоксал, радонил)

•Бактрим (сульфаметоксазол+триметоприм)

•Этазол (сульфаэтидол, радонил)

3. Производные ароматического ряда

1)Производные пиридина Салазосульфапиридин (сульфасалазин)

2)Производные пиримидина

•Сульфадиазин (сульфазин)

•Сульфадиазин серебра

•Сульфадимидин (сульфадимезин)

•Потесептил* (сульфадимидин + триметоприм)

•Сульфамонометоксин (дуфадин)

•Сульфатен* (сульфамонометоксин + триметоприм)

•Сульфадиметоксин (мадрибон)

3) Производные пиридазина:

•Сульфапиридазин (кинекс)

•Фтазинсульфапиридазин (фтазин)

4) Производные пиразина

•Сульфален (сульфаметоксинпиразин)

Б. Другого фармакологического эффекта

1.Противолепрозные: Дафенилсульфон (дансон) Солюсульфон Диуцифон

Классификация сульфаниламидных препаратов по спектру действия.

•Высокочувствительные

а) микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вибрион, сибиреязвенная палочка, гемофильные бактерии.

б) атипичные микробы: возбудители трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза в) простейшие: плазмодии малярии, токсоплазмы, патогенные грибы, актиномицеты

•Умеренно чувствительные:

а)микробы: энтерококки, стрептококк зеленящий, клебсиеллы, протеи, клостридии. б)простейшие: лейшмании

•Устойчивые:

Сальмонеллы (некоторые виды), синегнойная, коклюшная и дифтерийная

палочки, микобактерии туберкулеза, спирохеты, лептоспиры.

По продолжительности действия:

а) препараты короткого действия:

-стрептоцид,

-норсульфазол,

-этазол.

б) препараты средней продолжительности действия:

-сульфазил натрия,

-сульфаметоксазол,

-сульфамоксал

в) препараты длительного действия:

-сульфапиридазин,

-сульфадиметоксин,

-сульфамонометоксин.

г) сверхдлительного действия:

-сульфален,

-сульфадоксил

Взависимости от растворимости, всасываемости и применения.

•Хорошо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте, резорбтивного действия (норсульфазол, этазол и др.)

•Плохо всасывающиеся, используемые для лечения кишечных инфекций (сульгин, фтазин)

•Хорошо всасывающиеся и быстро выделяющиеся из организма, они создают высокую концентрацию в моче и могут быть использованы при урологических заболеваниях (стрептоцид, уросульфан)

•Хорошо растворимые при нейтральной рН крови. Они могут применяться местно для лечения раневой инфекции (стрептоцид, сульфацил натрия)

Фармакокинетические показатели сульфаниламидных препаратов.

Основной путь введения САП - пероральный, также применяются препараты наружно в виде мазей, глазных капель.

При приеме внутрь САП всасываются в тонком кишечнике, причем скорость и полнота их всасывания прямо зависит от липофильности.

Не всасываются «утяжеленные» САП — фталазол, сульгин, оказывающие при приеме внутрь местное антимикробное действие.

Для уменьшения интенсивности ацетилирования САП в ЖКТ их запивают щелочными растворами.

Длительность действия САП зависит от связи с белками.

Существенным фактором, определяющим время их циркуляции в крови, является способность к реабсорбции в почках.

САП, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все САП хорошо проникают в ткани, причем САП короткого действия проникают быстрее, чем САП пролонгированного действия.

Терапевтические концентрации САП обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях легких, печени, почек.

В плевральной и синовиальной жидкости концентрация САП составляет 50-80% от плазменной.

Все САП (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, создавая в спинномозговой жидкости терапевтические концентрации.

Концентрация САП длительного действия в желчи продолжительное время выше, чем в плазме.

Биотрансформация САП происходит в печени и, в меньшей степени, в желудке, кишечнике, почках.

Основной путь биотрансформации - ацетилирование.

Активность ацетилирования САП зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особенностей ферментных систем микроорганизма.

Второй путь биотрасформации САП, реализующийся только в печени, - глюку-ронизация.

Глюкуроновые метаболиты хорошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются.

Их антимикробная активность существенно ниже, чем у неметаболизированных САП.

Часть САП выводится из организма с мочой в неизменном виде, либо в виде указанных выше парных эфиров.

Для лечения инфекций мочевыводящих путей целесообразно назначать САП, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся.