8.Антибиотики (копия)
.pdf
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения обладают еще более широким спектром антимикробного действия, чем препараты III поколения.
Они более эффективны в отношении грам-положительных кокков.
Для них характерны более высокая устойчивость к действию β-лактамаз микроорганизмов, высокая эффективность в отношении синегнойной палочки.
Цефалоспорины IV поколения применяют при
-тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой,
-инфекциях нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры),
-для лечения инфекций у пациентов с нейтропенией и иммунодефицитом.
Цефепим и цефпиром при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ.
Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки.
Применяют внутримышечно и внутривенно 2-3 раза в сутки.
Цефтобипрол используется в лечении внутрибольничной и внебольничной пневмонии.
Препарат обладает бактерицидной активностью в отношении MRSA.
Цефтобипрол эффективен в отношении грампoлoжительных и грамoтрицательных аэробов.
Цефтаролина фосамил активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и MRSA и неэффективен в отношении синегнойной палочки.
Цефтолозан эффективен в лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и интраабдоминальных инфекций.
Побочные эффекты цефалоспоринов:
• аллергические реакции (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пе-нициллины, нельзя назначать цефалоспорины;
•нарушение функции почек (характерно для цефалоспоринов I поколения);
•суперинфекция, псевдомембранозный колит;
•лейкопения;
•нарушение функции печени;
•диарея (чаще при применении цефопера-зона);
•судороги;
•флебиты при внутривенном введении;
•стоматит, глоссит (кандидoз полости рта).
Препараты, содержащие цефалоспорины и ингибиторы ß-лактамаз
К этой группе относят цефоперазон/сульбактам.
Сульбактам защищает цефоперазон от гидролиза β-лактамазами.
Спектр действия расширен за счет анаэробных микроорганизмов и штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы.
Карбапенемы
Карбапенемы - синтетические β-лактамные антибиотики.
В отличие от пенициллинов содержат в тиазолидиновом кольце не атом серы, а метильную группу.
Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалoспoринам III и IV поколений.
Нарушают синтез клеточной стенки бактерий (структурное сходство с D-аланин-D-аланином обеспечивает связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками, что приводит к угнетению транспептидазы, нарушению образования поперечных сшивок между цепочками пептидогликана, повышению активности аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение), поэтому приводят к бактерицидному эффекту.
Неактивны в отношении MRSA, ванкомицин-резистентных энтерококков или легионелл.
К группе карбапенемов относят имипенем, меропенем, эртапенем.
Имипенем - производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya (рис. 17.8).
Рис. 17.8. Химические структуры имипенема, меропенема и эртапенема
Препарат инактивируется в пoчечных канальцах ферментом дегидропептидазой I, при этом не создается терапевтическая концентрация в моче.
Имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяют.
Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем и специфический ингибитор дегидропептидазы I почечных канальцев - циластатин.
Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного антибиотика в моче.
Имипенем/циластатин вводят внутривенно 3-4 раза в сутки.
Он создает терапевтические концентрации во многих органах и тканях, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга.
При применении препарата возможны –
-аллергические реакции, - тошнота, - рвота,
-судороги,
-эозинофилия, - лейкопения, - нейтропения,
-флебиты в месте внутривенного введения.
Меропенем и эртапенем, в отличие от имипенема, не разрушаются дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому применяются самостоятельно.
Монобактамы
Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое β-лактамное кольцо.
Единственно применяющийся в медицинской практике монобактам - азтреонам, высокоактивен по отношению к грамотрицательным бактериям (кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам, гемофильной палочке, гонококкам, менингококкам, шигеллам, сальмонеллам и др.) и не действует на грампoлoжительные бактерии, анаэробы, включая бактероиды.
Ограниченность антимикробного спектра действия азтреонама обусловлена тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым грамoтрицательнoй флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.
Азтреонам - препарат резерва, особенно эффективен у пациентов с выраженной аллергией на пенициллин.
Ингибиторы синтеза муреинового мономера
Фосфомицин и фосмидомицинρ - антибиотики, угнетающие образование мономеров муреина, ингибируя таким образом начальный этап образования мономеров пептидогликана клеточной стенки бактерий.
Препарат поступает в клетку микроорганизмов с помощью транспортеров глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата, которые обычно используются бактериями для захвата этих питательных веществ из окружающей среды.
Фосфомицин - антибактериальное средство широкого спектра действия, оказывающее бактерицидное действие.
Эффективен в отношении большинства грамположительных (энтерококки, стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных возбудителей (кишечная палочка, штаммы Citrobacter, Enterobacter, Serratia, клебсиелла, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris).
Фосфомицин особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей, поскольку он выделяется с мочой в неизмененном виде.
Побочные эффекты фосфомицина встречаются редко, у 1-10% больных развиваются головная боль, диарея или тошнота.
Действие препарата может усилиться при совместном введении с антацидами или солями кальция.
Отмечается снижение всасывания препарата при совместном введении со средствами, повышающими перистальтику, такими как метоклопрамид.
Фосмидомицинρ обладает таким же механизмом действия, как и фосфомицин.
Резистентность, как правило, обеспечивается за счет мутации переносчиков глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата.
Один из устойчивых штаммов E. coli, по-видимому, содержит белок, который активно выводит фосмидомицинρ из клетки.
В нашей стране препарат не применяется.
Циклосерин
Циклосерин - структурный аналог D-аланина, средство второго ряда при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, а также при инфекциях мочевыводящих путей.
Циклосерин угнетает как аланин-рацемазу, превращающую L-Аla в D-Аla, так и D-Аla-D-Аla синтетазу, объединяющую две молекулы D-Ала.
Циклосерин - необратимый ингибитор этих ферментов (рис. 17.9).
Рис. 17.9. Механизм действия циклосерина
Устойчивость к циклосерину развивается быстро с помощью нескольких механизмов - за счет гиперэкспрессии аланин-рацемазы и мутации в системе поглощения аланина.
Как и многие небольшие молекулы, в том числе и фосфомицин, циклосерин выделяется с мочой.
Побочные эффекты включают
-судороги,
-неврологические синдромы,
-периферическую невропатию,
-психоз.
Алкоголь, изониазид и этионамид потенцируют токсичность циклосерина; пиридоксин может уменьшить симптомы периферической невропатии, вызванной циклосерином.
Циклосерин угнетает печеночный метаболизм фенитоина.
Бацитрацин
Бацитрацин впервые выявлен из штаммов Bacillus subtilis.
Бацитрацин - пептидный антибиотик, нарушающий дефосфорилирование (восстановление активности) бактопренола пирофосфата.
Липидный переносчик теряет свою транспортную функцию, что приводит к угнетению последующих циклов транслокации муреинового мономера.
Таким образом бацитрацин нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки.
Для взаимодействия бацитрацина с бактопренолом требуется двухвалентный ион металла, как правило, Zn2+ или Mg2+.
Следовательно, средства, образующие хелатные комплексы с металлами, могут нарушать активность бацитрацина.
Препарат обладает преимущественным действием на грамположительную флору.
Из-за своего значительного токсического действия на почки, костный мозг и нервно-мышечную передачу препарат используют только местно.
Бацитрацин в сочетании с неомицином (Банеоцин♠) применяют при поверхностных кожных (профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний при незначительных порезах, царапинах и ожогах, лечение эпидермальной пиодермии) или офтальмологических инфекциях; при наружном отите.
Бацитрацин не всасывается при пероральном введении, накапливается в просвете кишечника и поэтому принимается внутрь для лечения колита, вызванного Clostridium difficile, или для эрадикации ванкомицин-резистентных энтерококков в ЖКТ.
Гликопептидные антибиотики
Ванкомицин и тейкопланин обладают бактерицидной активностью в отношении грамположительных палочек и кокков.
Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к действию этих препаратов, так как препараты вследствие значительного размера молекулы не проникают через липополисахаридную мембрану бактерий.
Механизм действия ванкомицина обусловлен нарушением синтеза клеточной стенки за счет взаимодействия с D-Ala-D-Ala концевой части муреинoвoгo мономера, что препятствует дoбавлению нового блока муреина к растущей полимерной цепи (считают, что связывание с D-Ala- D-Ala нарушает транспорт мономеров муреина через плазматическую мембрану).
Кроме того, блокада указанных аминокислот препятствует транспептидации пептидогликана.
Ванкомицин назначают при тяжелых стафилококковых и стрептококковых инфекциях в случаях неэффективности и непереносимости пенициллинов, цефалоспо-ринов и других антибиотиков.
Внутривенно вводимый ванкомицин - наиболее широко применяемый препарат для лечения сепсиса и эндокардита, вызванных MRSA.
Побочные эффекты:
-обратимое нарушение функции почек,
-ототоксическое действие,
-обратимые лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения;
-редко - агранулоцитоз,
-аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, васкулит),
-местные реакции (тромбофлебит, боль и жжение в месте введения, некроз тканей в месте введения);
-вследствие высвобождения гистамина - снижение артериального давления, головокружение, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, кожная сыпь, синдром «красного человека» (гиперемия кожи лица и шеи).
Тейкопланин в отличие от ванкoмицина:
•значительно реже вызывает нарушение функции почек;
•более активен в отношении MRSA и энтерококков;
•более длительное действие (назначают 1-2 раза в сутки);
•реже вызывает побочные эффекты.
АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКОВ
Синтез белков в бактериальной клетке антибиотики этой группы нарушают на этапе трансляции.
Трансляция включает 3 этапа (рис. 17.10):
•инициацию;
•элонгацию;
•терминацию.
Во время инициации компоненты системы трансляции собираются вместе.
мРНК связывается с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы и молекулой тРНК, несущей фMeт.
фMeт - инициирующая аминокислота у прокариот.
Молекула фMeт-тРНК присоединяется к стартовому кoдoну АУГ матричной РНК.
Затем 50S субъединица соединяется с 30S-субъединицей с образованием полной 70S-рибосомы.
В этот момент фMeт-тРНК занимает Р-(пептидильный) участок 70S-субъединицы рибосомы.
А-(аминоацильный) участок остается свободным до наступления следующей стадии.
Элонгация включает добавление аминoкислот к карбоксильному концу растущей полипептидной цепи по мере перемещения рибoсoмы от 5?- к 3?-кoнцу транслирующейся мРНК.
Молекулы тРНК, несущие специфические аминокислоты (аминоацил-тРНК), занимают рибосомный А-участок и образуют пары с комплементарными кодонами на мРНК.
Пептидилтрансфераза катализирует образование пептидной связи между фMeт и следующей (второй) аминокислотой.
Пептидная связь соединяет фMeт со второй аминокислотой, которая, в свою очередь, связана с тРНК в А-участке (т.е. тРНК в А-участке «принимает» фMeт).
Этот процесс называется «транспептидация».
Рис. 17.10. Механизм действия антибиотиков - ингибиторов синтеза белка на рибосомах После образования пептидной связи рибосома продвигается на три нуклеотида к 3?-концу мРНК.
В ходе этого процесса тРНК, первоначально связанная с фMeт, освобождает Р-участок, а тРНК, связанная с двумя аминокислотами, перемещается из А-участка на освободившийся Р-участoк.
Фермент транслoказа перемещает мРНК относительно рибосомы.
А-участок становится вновь свободным, и растущий пептид появляется из выходного туннеля рибосомы.
Этот процесс известен как транслокация.
Таким образом, удлинение полипептидной цепи происходит в результате повторения многократных циклов связывания аминоацил-тРНК с А-участком, образования пептидной связи и транслокации.
Во время терминации белки, называемые факторами терминации (рилизинг-фактoрами), «узнают» терминаторный кодон (стоп-кодон; УАА, УАГ, УГА) в А-участке и активируют освобождение вновь синтезированного белка и диссоциацию комплекса рибосома-мРНК.
К антибиотикам, нарушающим синтез белка рибосомами, относят:
•макролиды;
•аминогликозиды;
•тетрациклины;
•хлорамфеникол;
•линкозамиды;
•аминоциклитолы;
•глицилциклины.
Макролиды и близкие к ним антибиотики
Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл. 17.4).
Макролиды - бактериостатические антибиотики, блокирующие синтез белка на этапе транслокации, взаимодействуют с 50S-субъединицей бактериальных рибосом.
Макролиды нарушают процесс перемещения образованного пептида из А-участка в P-участок за счет связывания со специфическим лигандом в рибосомном тоннеле, из которого выходят образующиеся пептиды.
Таблица 17.4. Классификация макролидов
|
|
|
|
|
|
|
|
Макролиды |
14-членные |
|
15-членные (азалиды) |
|
|
16-членные |
|
|
Эритромицин |
|
|
|
|
Спирамицин |
|
Природные |
|
|
|
|
|
||
Олеандoмицин |
|
|
|
|
Джoзамицин |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Мидекамицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рoкситрoмицин |
|
Азитромицин |
|
|
Рoкитамицинρ |
|
|
|
|
|
|
|||
Полусинтетические |
Кларитромицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Кетoлиды |
|
|
|
|
|
|
|
|
Телитрoмицин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на - пневмококки,
-β-гемолитический стрептококк группы А,
-возбудители коклюша и дифтерии.
Эффективны в отношении
-грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков),
-грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков),
-гемофильной палочки,
-боррелий,
-бледной трепонемы,
-Helicobacter pylori.
Хoрoшo проникают внутрь клеток и активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, легиoнелл, уреаплазм и микoплазм).
Макролиды - наименее токсичные для макроорганизма антибиотики и одни из самых безопасных групп антимикробных средств.
Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина, поэтому их можно использовать при наличии аллергических реакций на пенициллины.
Применение макролидов осложняется проблемой резистентности, которая, как правило, кодирована плазмидой.
Один из механизмов устойчивости - образование эстераз, гидролизующих макролиды (данный тип резистентности характерен для энтерококков).
Хромосомная мутация, приводящая к изменению рибосомного места связывания, представляет второй механизм резистентности.
Некоторые бактерии уменьшают проницаемость своих мембран для макролидов или (чаще) вызывают активное выведение препаратов из микробной клетки.
Выработка метилазы объясняет подавляющее большинство случаев резистентности к макролидам у грам-пoлoжительных организмов.
Метилаза изменяет место связывания макролидов на рибосоме.
Помимо антимикробной активности, макролиды обладают противовоспалительным действием, заключающимся в предотвращении продукции провоспалительных медиаторов и цитокинов, а также в угнетении миграции нейтрoфилoв в очаг воспаления.
Из всех макролидов рокситромицин проявляет самое выраженнoе противовоспалительное действие.
Эритромицин - природный макролид, прoдуцируемый Streptomyces erythreus (рис. 17.11).
Рис. 17.11. Химическая структура эритромицина
Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.
Пища и кислая среда снижают биодоступность эритромицина.
Препарат хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь; плохо проходит через ГЭБ; выводится преимущественно с желчью.
Длительность действия составляет 4-6 ч.
Побочные реакции эритромицина, как правило, связаны с влиянием на ЖКТ и печень.
Желудочно-кишечные расстройства - наиболее частая причина для прекращения приема эритромицина, так как препарат обладает прокинетической активностью за счет активации мотилиновых рецепторов кишечника и может непосредственно стимулировать моторику ЖКТ, вызывая тошноту, рвоту, иногда отсутствие аппетита, диарею.
Проявление этих нежелательных реакций можно уменьшить, применяя препарат после еды.
Эритромицин также может приводить к острому холестатическому гепатиту (с лихорадкой, желтухой и нарушением функции печени), вероятно, за счет реакции гиперчувствительности.
Олеандомицин продуцируется Streptomyces antibioticus.
По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.
Назначают 4-6 раз в сутки.
Комбинация олеандомицина и тетрациклина (Олететрин♠) обладает значительно более медленным развитием устойчивости микроорганизмов, чем к каждому из них в отдельности.
Рокситромицин и кларитромицин - полусинтетические 14-членные макролиды.