5.Нестероидные_противовоспалительные_средства

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики

Синтетические вещества, оказывающие умеренное обезболивающее действие за счет торможения образования тканевых биологически активных веществ (простагландинов), участвующих в возникновении боли при воспалении и травматизации тканей.

В отличие от опиоидных (наркотических) анальгетиков они не вызывают лекарственной зависимости.

Многочисленным препаратам этой группы присущи три вида активности:

-анальгетическая,

-противовоспалительная и

-жаропонижающая.

Обезболивающий эффект неопиоидных анальгетиков в значительной мере является производным их противовоспалительного действия и проявляется преимущественно

(но не исключительно) там, где раздражение болевых окончаний в тканях вызвано воспалительным процессом либо растяжением оболочки, капсулы органа.

Потенциально анальгетиками являются все противовоспалительные средства, способные подавлять воспалительную реакцию при артритах, артрозах, миозитах, невралгиях и т. п.

Однако круг препаратов, традиционно относимых к неопиоидным анальгетикам, уже, чем противовоспалительных средств вообще.

Отчасти это оправдано тем, что механизм их действия не ограничивается прямым влиянием на очаг воспаления, и они находят применение для противоболевой терапии состояний не только явно воспалительной природы.

Несомненным достоинством подобных средств является:

-отсутствие эйфоризирующего эффекта,

-к ним не возникает лекарственной зависимости,

в связи с чем их широко применяют амбулаторно и как средства «домашней аптечки».

К неопиоидным анальгетикам относятся препараты разной химической структуры, все

они имеют множество аналогов, поступающих в нашу страну под разными названиями (синонимы).

В табл. 47 приведены лишь основные из них.

Таблица 47

Классификация неопиоидных (ненаркотических) анальгетиков

*Применяются в качестве нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

**Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Промышленность выпускает также большое число комбинированных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, метамизола натрия с некоторыми добавками (аскофен-П, цитрамон, пенталгин, солпадеин, спазмалгон и др.).

Все эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормозить синтез простагландинов — веществ, обладающих очень высокой биологической активностью.

Простагландины образуются из арахидоновой кислоты (отщепляются от фосфолипидов клеточных мембран фосфолипазой А2), которая под влиянием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) обеспечивает первый этап синтеза простагландинов.

Известно два типа (изомера) этого фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 обеспечивает в физиологических условиях постоянный синтез необходимых количеств простагландинов, которые выполняют регуляторную функцию во многих тканях организма.

Они участвуют в местной регуляции кровообращения, функций ЖКТ, почек, матки и других органов.

ЦОГ-2 активируется в клетках при повреждении, воспалении, ишемии.

Образующиеся под ее влиянием простагландины (преимущественно серий Е2 и F2a) проявляют себя как наиболее активные медиаторы воспаления.

С ними связаны такие явления, как:

—повышение чувствительности болевых рецепторов к действию раздражающих и вызывающих боль («альгогенных») эндогенных веществ (брадикинин, гистамин, серотонин и др.), экзогенных химических и механических факторов, что проявляется резким усилением болевой чувствительности в месте повреждения тканей;

—расширение сосудов, повышение их проницаемости для воды и возникновение местного отека тканей, усиление выхода жидкости в полость сустава.

Из-за накопления межклеточной и внутрисуставной жидкости повышается внутритканевое давление, усиливается растяжение капсул (оболочек), что является источником раздражения болевых механорецепторов (рис. 16).

На мембранах клеток в периферических тканях, на окончаниях чувствительных нервов и в ЦНС имеются специализированные простагландиновые рецепторы (ПГрецепторы).

В отличие от опиоидных, большинство ПГ-рецепторов выполняют не тормозную, а активирующую функцию.

Усиленное локальное образование простагландинов в ЦНС облегчает проведение болевых импульсов, приводит к выраженной и длительной гипералгезии (чрезмерной

реакции на болевые раздражения), повышению температуры тела и другим эффектам.

Большинство неопиоидных анальгетиков неизбирательно ингибирует ЦОГ-2 и ЦОГ-1.

Обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты этих препаратов связаны с угнетением ЦОГ-2, тогда как многочисленные побочные эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ-1.

Рис. 16. Механизм аналгезирующего действия неопиоидных анальгетиков

Выяснение этого обстоятельства и длительный целенаправленный поиск привели к созданию и внедрению в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 — новых неопиоидных анальгетиков (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб), у которых побочные эффекты менее выражены.

Анальгетическое действие.

Неопиоидные анальгетики в основном подавляют слабую и умеренную боль, в происхождении которых ведущую роль играют простагландины.

Обезболивающий эффект объясняется периферическим и центральным действием препаратов (парацетамол преимущественно ингибирует ЦОГ в ЦНС).

В тканях из-за торможения образования простагландинов они:

- устраняют повышенную чувствительность болевых окончаний к «алгогенам», - уменьшают воспалительный отек,

- ослабляют внутритканевое давление и растяжение капсул, что является источником болевых ощущений.

В ЦНС неопиоидные анальгетики:

-тормозят облегчающее влияние простагландинов на проведение болевых импульсов,

-устраняют гипералгезию.

При болях явно воспалительной природы анальгетический эффект неопиоидных анальгетиков коррелирует с противовоспалительной активностью, хотя здесь имеется временное несоответствие: ослабление болей при первом приеме препаратов наблюдается примерно через 1 ч и длится 3—4 ч, тогда как отчетливое противовоспалительное действие при острых процессах регистрируется лишь спустя 36 ч в условиях повторного приема.

По выраженности обезболивающей активности неопиоидные анальгетики весьма приблизительно могут быть построены в следующий ряд:

кеторолак > лорноксикам > диклофенак > метамизол натрия > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота > парацетамол.

Однако перечисленные препараты сильно различаются по своей переносимости, а различия в обезболивающем действии в значительной мере могут быть нивелированы дозировками.

По обезболивающему действию неопиоидные анальгетики значительно уступают

опиоидным (в 15—100 раз).

При тяжелом болевом синдроме, связанном с травмой, инфарктом миокарда, их нельзя серьезно рассматривать в качестве средств неотложной помощи, хотя к их назначению иногда прибегают (внутривенно спазмалгон, метамизол натрия).

В подобных случаях неопиоидные анальгетики обычно комбинируют с анксиолитиками (диазепам), антигистаминными препаратами (дифенгидрамин).

Но и в таких комбинациях они уступают по надежности опиоидным анальгетикам.

Противовоспалительное действие.

В основе противовоспалительного действия неопиоидных анальгетиков также лежит торможение синтеза простагландинов, в результате чего устраняются основные признаки воспаления.

Однако механизм противовоспалительного действия, по-видимому, этим не ограничивается и у разных препаратов имеет свои особенности.

Отличаются препараты и по степени выраженности этого эффекта.

Парацетамол, например, таким действием практически не обладает.

У других неопиоидных анальгетиков (диклофенак, ибупрофен и др.) противовоспалительный эффект выражен и, наряду с анальгетическим, является основным, поэтому эти препараты широко используются в качестве нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при лечении воспаления суставов, мышц, нервных стволов, а также ревматоидного артрита.

Жаропонижающее действие.

Установлено, что различные пирогены — продукты разрушенных клеток, бактерий, белки и т. п. — вызывают лихорадку в результате запуска синтеза простагландинов.

Простагландины действуют на центр терморегуляции в ЦНС и вызывают быстрый подъем температуры тела вследствие активации теплопродукции и торможения

теплоотдачи.

Неопиоидные анальгетики подавляют синтез простагландинов в клетках терморегулирующего центра, активированного пирогенами.

На фоне лихорадки это действие проявляется в виде усиления теплоотдачи радиацией (расширение кожных сосудов) и испарением (усиленное потоотделение) и, что более существенно, но скрыто от наблюдения, за счет торможения дальнейшей гиперпродукции тепла в результате мышечного дрожательного термогенеза (озноб) и выделения его жировой тканью и внутренними органами.

Быстрое снижение температуры тела в основном обусловлено усилением теплоотдачи, более стабильное во времени — уменьшением теплопродукции.

Как известно, лихорадка представляет собой один из элементов адаптации организма к тем патологическим сдвигам, которые сопровождаются появлением в крови пирогенов.

На ее фоне усиливаются фагоцитоз, функция иммунной системы, достигается оптимум действия большинства ферментов, т. е. растет противомикробная защита организма.

Поэтому не каждое повышение температуры требует применения жаропонижающих средств.

Последние назначаются лишь при так называемой гиперпиретической лихорадке, когда повышение температуры переходит полезный (и индивидуальный) оптимум и ведет к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, центральной нервной и других систем.

Как правило, это температура в подмышечной впадине 38 °C и выше.

Лихорадка центральной природы, связанная с разрегулированием работы центров теплопродукции и теплоотдачи, гипертермия в условиях высокой температуры внешней среды, в результате воздействия некоторых психостимулирующих средств (мезокарба) совсем не обязательно должна быть подвержена корригирующему влиянию неопиоидных анальгетиков.

Показания к применению неопиоидных анальгетиков.

1. Болевой синдром при «малом травматизме» — ушибы костей и суставов, травмы мягких тканей, растяжения и разрывы связок, вывихи, трещины костей, несложные переломы и т. п.

Здесь достаточно непродолжительного перорального приема (в течение 1—2 дней)

любого неопиоидного анальгетика: метамизола натрия, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, диклофенака, пенталгина, кеторолака (наиболее эффективный).

Одновременно проводят и другие мероприятия (холод, местная анестезия, иммобилизация).

2. Послеоперационные боли средней интенсивности.

При благоприятном течении послеоперационного периода они имеют тенденцию самостоятельно ослабевать до вполне переносимых или проходить за 1—3 сут.

Преимуществами неопиоидных анальгетиков в этих случаях по сравнению с опиоидными являются:

-отсутствие угнетения дыхания и дренажной функции бронхов,

-противовоспалительный эффект,

-отсутствие проблемы возникновения наркомании.

Из препаратов чаще всего используют те, которые можно вводить парентерально,

-метамизол натрия, лорноксикам, кеторолак — внутримышечно;

-парацетамол — внутривенно.

Затем метамизол натрия, пенталгин-плюс, кеторолак и другие препараты назначают внутрь (кеторолак из-за высокой токсичности нельзя применять более пяти дней подряд).

3. Головная боль — парацетамол, метамизол натрия, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, комбинированные препараты, в состав которых входит кофеин,

— цитрамон, аскофен-П, пенталгин и др.

При болях сосудистого происхождения (мигрень, гипертоническая болезнь) лечение проводят специальными цереброваскулярными и антигипертензивными средствами, а неопиоидные анальгетики служат лишь дополнением.