10.Противогрибковые_и_противовирусные_средства

Препараты эффективны только в отношении ВИЧ-1, применяются обычно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами.

Из побочных эффектов чаще всего возникает:

-кожная сыпь,

-повышается уровень трансаминазы.

При назначении ВИЧ-инфицированным лицам ингибиторы обратной транскриптазы:

-замедляют прогрессирование заболевания,

-продлевают больным жизнь,

-уменьшают частоту и тяжесть инфекционных осложнений,

-однако полного излечения не дают.

Применяются также для экстренной профилактики ВИЧ-инфекции при профессиональном риске заражения биологическим материалом при уколах, порезах, попадании на слизистые оболочки, профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку.

Зидовудин назначают внутрь в капсулах по 0,1 5—6 раз в день или по 0,2 3 раза в день, ламивудин в таблетках — по 0,15 2 раза в день.

Другие препараты группы также назначают внутрь по схемам.

Из побочных эффектов при применении ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ возможны:

-анемия,

-лейкопения и агранулоцитоз,

-головная боль,

-бессонница,

-тошнота, рвота, понос,

-нарушение функции печени,

-лихорадка и др.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов - ингибиторы протеаз ВИЧ.

Эти ферменты, регулирующие образование структурных белков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов.

При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники вируса, что

задерживает развитие инфекции.

Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью противовирусного действия.

К этой группе относятся производные пептидов - саквинавир, индинавир, нелфинавир,

атазанавир и др.

Противоретровирусная активность препаратов обусловлена блокадой в ВИЧинфицированных клетках фермента протеазы ВИЧ, который участвует в образовании белков вирусной оболочки (капсида) на этапе созревания вирусов.

Эффективны препараты при устойчивости ВИЧ к ингибиторам обратной транскриптазы.

Применяются для комбинированной терапии ВИЧ-инфекции вместе с препаратами группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, а также для профилактики возможного заражения после контакта с зараженным этим вирусом материалом.

Все препараты назначаются внутрь в таблетках.

Возможны тяжелые побочные эффекты:

-тошнота, рвота, диарея,

-головная боль,

-боли в животе, мышцах, суставах,

-остеопороз,

-нарушение функции печени,

-поражение кожи и др.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза).

Он является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Несмотря на низкую биодоступность препарата (~ 4%), удается достигать таких концентраций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов.

Бóльшая часть вещества связывается с белками плазмы крови. Вводится препарат внутрь.

Из побочных эффектов отмечаются:

-диспепсические расстройства,

-повышение активности печеночных трансаминаз,

-нарушения липидного обмена,

-гипергликемия.

Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами:

-саквинавир + зидовудин;

-саквинавир + зидовудин + зальцитабин.

Энфувиртид (фузеон) — пептидный препарат, представитель новой группы противоретровирусных средств — ингибиторов фузии (слияния).

Действует на ВИЧ-1 вне клетки, специфически связываясь с гликопротеином на поверхности вируса, препятствует его проникновению внутрь клетки (лимфоцита).

Применяется для лечения ВИЧ-инфекции только в комбинации с другими противоретровирусными препаратами.

Вводят подкожно по 0,09 каждые 12 ч.

Побочные эффекты многочисленны:

-головная боль,

-периферические невриты,

-нарушение вкуса,

-тошнота, запор,

-панкреатит,

-кашель, боль в горле,

-отит,

-лихорадка,

-пневмония,

-боли в мышцах, суставах,

-аллергические реакции и др.

Средства, применяемые при цитомегаловирусной инфекции.

Цитомегаловирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам.

Цитомегаловирусы являются частой причиной внутриутробной и перинатальной инфекции, иногда с тяжелым исходом.

Активация этих вирусов отмечается при иммунодепрессии, связанной с применением цитостатиков, а также при ВИЧ-инфекции (СПИДе).

Они вызывают ретиниты, пневмонии, поражения кишечника, инфекции новорожденных.

Высокой эффективностью при цитомегаловирусной инфекции обладает ганцикловир.

Другой препарат — валганцикловир — является пролекарством и в печени преобразуется в активный ганцикловир.

Ганцикловир (цимевен) по структуре и механизму действия близок к ацикловиру. Высокоактивен в отношении цитомегаловируса (ЦМВ), а также умеренно — против вирусов герпеса.

Угнетает синтез вирусной ДНК.

Цитомегаловирус вызывает поражения сетчатки (угрожающие зрению), желудочнокишечного тракта, легких, провоцирует тяжелые (угрожающие жизни) осложнения у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы.

Ганцикловир применяется при цитомегаловирусной инфекции в виде внутривенных инфузий из расчета 5 мг/кг медленно (в течение часа) каждые 12 ч.

Побочные эффекты наблюдаются часто.

Многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20-40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нередки неблагоприятные неврологические эффекты:

-головная боль,

-острый психоз,

-судороги и др.

Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие.

Вэкспериментах на животных установлено его мутагенное и тератогенное влияние.

Всвязи с тем что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит).

Валганцикловир в отличие от ганцикловира хорошо всасывается из ЖКТ и назначается внутрь в таблетках 1—2 раза в сутки для лечения и профилактики (после трансплантации внутренних органов) цитомегаловирусной инфекции.

В кишечнике и печени под влиянием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирусное действие.

При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5- 9%, а при использовании валганцикловира - 60%.

Фоскарнет (фоскарвир) - производное фосфономуравьиной кислоты.

Ингибирует ДНК-полимеразу вирусов.

Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом.

Используется также в случае неэффективности ацикловира при простом герпесе и опоясывающем лишае.

Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта.

Ввиде мази применяется также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир.

Вцелом фоскарнет переносится хуже, чем ганцикловир.

Однако лейкопоэз угнетает в меньшей степени. Препарат нефротоксичен.

Может вызвать гипокальциемию.

При его применении могут возникать:

-лихорадка,

-тошнота,

-рвота,

-диарея,

-головная боль,

-судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа - витравен, рекомендованный для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Средства, применяемые при вирусном гепатите.

Гепаднавирусы (возбудители гепатита В и С) относятся к ДНК-содержацим вирусам.

В отношении гепаднавирусов эффективны препараты интерферонов.

Противовирусные средства широкого спектра действия.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях.

К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот, относится рибавирин (рибамидил).

Рибавирин (рибамидил, виразол) — аномальный нуклеозид, аналог гуанозина.

В инфицированных вирусом клетках рибавирин фосфорилируется, конкурентно тормозит образование гуаниновых нуклеотидов и ингибирует вирусную РНКполимеразу.

Рибавирин селективно подавляет синтез вирусной РНК и белка, блокирует образование новых вирионов, не подавляя синтез РНК в незараженных клетках.

-кожная сыпь,

-конъюнктивит.

Рибавирин обладает:

-мутагенным,

-тератогенным

-канцерогенным эффектами.

Ламивудин (эпивир) — аналог нуклеозида цитидина.

В клетках, пораженных вирусом, превращается в ламивудина трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (синтез ДНК) вируса гепатита В и обратную транскриптазу (синтез РНК) ВИЧ.

Показания к применению:

-хронический вирусный гепатит В,

-профилактика и лечение (в составе комбинированной терапии с другими противоретровирусными средствами) ВИЧ-инфекции,

-профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку.

Назначается внутрь в таблетках (биодоступность около 90 %) 1—2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

-боли в животе,

-тошнота,

-рвота,

-головная боль,

-утомляемость,

-аллергические реакции.

Приведенные препараты относятся к синтетическим соединениям.

Вместе с тем для противовирусной терапии применяют и биогенные вещества,

особенно интерфероны.

Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций.

Это группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам,

вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов, а также ряда биологически активных веществ эндо- и экзогенного происхождения.

Образуются интерфероны в самом начале инфекции.

Они повышают устойчивость клеток к поражению вирусами.

Специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают, однако имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма.

Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает.

Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются.

Интерфероны (ИФ) — вещества полипептидной или гликопептидной структуры — представляют собой естественные факторы неспецифической резистентности повышающие устойчивость клеток к вирусам, вырабатываются клетками в ответ на внедрение вирусов.

Известны 3 основных типа интерферонов:

-α (лейкоцитарный; IFN-α),

-β (фибробластный; IFN-β) и

-γ (иммунный интерферон, продуцируемый в основном Т-лимфоцитами; IFN-γ).

В настоящее время методом генной инженерии получены все 3 разновидности интерферонов человека.

Их получают из культуры:

-лейкоцитов крови (интерфероны-альфа, выделено более 20 подтипов),

-фибробластов (интерфероны-бета, имеют 2 подтипа),

-лимфобластов (интерфероны-гамма — иммунные).

Интерфероны имеют широкий спектр противовирусного действия, обладают также иммуномодулирующими свойствами и противоопухолевой активностью.

Методами генной инженерии удалось ввести и закрепить генетический код человеческих интерферонов в быстро делящиеся бактериальные клетки, которые могут быть продуцентами вещества в промышленных масштабах.

В настоящее время в клинической практике в качестве противовирусных средств применяются:

-интерферон-альфа лейкоцитарный человеческий,

-рекомбинантные интерфероны разных подтипов, полученные методами генной инженерии,— интерферон-альфа-2a (роферон-А),

интерферон-альфа-2b (интрон А) и др.

Присоединение к ИФ полиэтиленгликоля (ПЭГ) позволило получить пегилированные интерфероны (пег-ИФ), которые обладают более длительным действием и более высокой клинической эффективностью.

Механизм противовирусного действия интерферонов точно не установлен.

Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют иРНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репликации вирусов.

Возможно, что повышение резистентности клеток к вирусам (главным образом еще не зараженных вирусами) при применении интерферонов обусловлено стимуляцией образования в клетках специфических ферментов эндонуклеаз, которые, воздействуя на матричную РНК вирусов, нарушают синтез вирусных белков и ферментов и таким образом предотвращают репликацию вирусов.

Интерфероны не всасываются из ЖКТ, плохо проникают через биологические барьеры. Применяются местно и парентерально.

Дозы и схемы лечения устанавливаются индивидуально.

Для интерферонов человека t1/2 при внутривенном введении составляет 2-4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

Интерферон-альфа лейкоцитарный человеческий (альфаферон) — смесь различных подтипов альфа-интерферонов — предназначен главным образом для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, а также для лечения гепатита В и С.

Профилактически интерферон применяется в виде раствора (содержимое 1 ампулы растворяют в 2 мл воды), который закапывают в носовые ходы по 5 капель (или распыляют по 0,25 мл) в каждый носовой ход 2 раза в день с интервалом 6 ч.

С лечебной целью применяют каждые 1—2 ч не менее 5 раз в сутки.