10.Противогрибковые_и_противовирусные_средства
.pdf
Для лечения гриппа назначается внутрь (капсулы или суспензия) во время еды по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидролизуется (в кишечнике, печени, крови).
Биодоступность активного метаболита около 80%.
Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3-4 ч. Выделяется почками.
Т1/2 составляет 6—10 ч.
Переносится препарат относительно хорошо. Может вызывать:
-тошноту и рвоту,
-бронхит,
-бессонницу,
-головокружение,
-аллергические реакции.
Для уменьшения диспепсических явлений рекомендуется принимать препарат во время еды.
В качестве специфических средств для лечения и профилактики гриппа применяются также интерфероны (ИФ-альфа лейкоцитарный человеческий) и некоторые индукторы интерферонов (арбидол, ингавирин).
Арбидол является производным индола.
Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях.
Арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью.
Он стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет.
Вводится препарат внутрь. Переносится хорошо.
Важнейшей проблемой является изыскание средств против пикорнавирусов, в
частности риновирусов(относятся к РНК-содержащим вирусам).
Эти вирусы являются причиной острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), известных как простудные заболевания.
Встречается эта патология очень часто.
Вакцинация в данном случае бесполезна, так как имеется более 100 серотипов риновирусов.
Поэтому необходимы лекарственные препараты, которые губительно действуют на любые штаммы риновирусов.
Определенные успехи в этом достигнуты за последнее время.
Поиски эффективных соединений проводились в следующих направлениях:
1.Создание веществ, препятствующих связыванию вируса с рецепторами поверхности клетки-«мишени».
2.Поиск ингибиторов протеаз, участвующих в синтезе белка, необходимого для репликации вирусов.
3.Создание ингибиторов функции белковой оболочки вируса-капсида, препятствующих фиксации вируса на рецепторах клетки-«мишени», проникновению в клетку и процессу его депротеинизации с высвобождением вирусной РНК.
В каждом из этих направлений были получены эффективные вещества, которые, однако, по совокупности свойств оказались недостаточно совершенными для клинического применения.
Единственным перспективным соединением является плеконарил (ингибитор функции капсида).
По предварительным данным, он обладает высокой эффективностью, хорошей биодоступностью и достаточной безопасностью.
Плеконарил в настоящее время находится в процессе исследования, и прогнозировать его перспективы пока затруднительно.
Однако он заслуживает упоминания как первое специфическое противопикорнавирусное соединение.
Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (марборан).
Он эффективен в отношении вируса оспы.
Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.
Применяют препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации.
Назначают метисазон внутрь.
Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления - тошнота, рвота.
Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.
Противовирусные средства, применяемые при герпесе
Возбудители герпеса - ДНК-содержащие вирусы.
Основной группой антигерпетических средств являются аналоги нуклеозидов.
В зависимости от локализации и характера процесса при герпетической инфекции могут применяться лекарственные формы для местного применения (глазные капли, мази, кремы) или формы для резорбтивного действия (раствор для инъекций, таблетки).
Ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир — представители группы антиметаболитов вирусных нуклеозидов (аномальные нуклеозиды), производные гуанина.
Исходно неактивные (пролекарства) валацикловир и фамцикловир превращаются в организме (в печени) в ацикловир и пенцикловир соответственно.
В клетках, пораженных вирусом герпеса, ацикловир и пенцикловир подвергаются фосфорилированию вирусной тимидинкиназой и преобразуются в активную форму, в виде которой конкурируют с физиологическими нуклеозидами и ингибируют ДНК-полимеразу вирусов, вследствие чего синтез вирусной ДНК и репликация вирусов прекращаются.
ДНК-полимераза вирусов герпеса в 100 и более раз чувствительнее к блокирующему
влиянию препаратов, чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма.
Пенцикловир создает более высокую, чем ацикловир, концентрацию в клетках, и его противовирусное действие сохраняется дольше.
Ацикловир (зовиракс, виролекс) и его аналоги оказывают избирательное вли-яние на вирусы простого герпеса и опоясывающего герпеса.
При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5 % крема; в глазной практике при герпетическом кератите — в виде 3 % глазной мази за нижнее веко 5 раз в день.
При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь в таблетках по 0,2—0,4 5 раз в день, при опоясывающем герпесе — по 0,8 5 раз в день.
При приеме внутрь ацикловир всасывается из ЖКТ не полностью (примерно 20 %). Выводится из организма почками, в основном в неизмененном виде.
Максимальная концентрация определяется через 1-2 ч. Биодоступность около 20%.
С белками плазмы связывается 12-15% вещества.
Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.
Назначают препарат:
-при простом герпесе (Herpes simplex),
-при поражении глаз,
-гениталий и герпетических поражениях другой локализации,
-при опоясывающем лишае (Varicella zoster),
-при цитомегаловирусной инфекции.
Внутривенно вводят ацикловир (5—10 мг/кг каждые 8 ч) при герпетических инфекциях у больных с нарушениями иммунной системы, поражениями ЦНС, при тяжелых формах поражения герпесом половых органов, для профилактики инфекции вирусом простого герпеса при пересадке органов.
Побочные эффекты при применении ацикловира возникают редко.
При приеме внутрь возможны:
-диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос),
-головная боль,
-аллергические реакции.
-иногда наблюдаются нарушения функции печени и почек.
При внутривенном введении возможны обратимые неврологические осложнения:
-спутанность сознания,
-галлюцинации,
-возбуждение и др.
При местном применении возможны ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.
Пенцикловир применяется только местно в виде крема.
Наносят на пораженные герпесом участки кожи каждые 2 ч в дневное время в течение 4 дней.
Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) - L-валиловый эфир ацикловира - отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. существенно выше, чем у ацикловира).
Это пролекарство.
При первом его прохождении через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечивает противогерпетическое действие.
К этой же группе относятся фамцикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.
Валацикловир и фамцикловир хорошо всасываются из ЖКТ и назначаются внутрь в таблетках.
Эффективным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид).
Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу.
При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов.
В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.
Видарбин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 3075%.
Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае.
Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях).
В последнем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин.
Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита).
Возможно применение видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффективности последнего.
Из побочных эффектов возможны:
-диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея),
-кожная сыпь,
-нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.),
-тромбофлебит на месте введения.
Местно используют трифлуридин и идоксуридин.
Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом.
Угнетает синтез ДНК.
Применяется при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2).
Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.
Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК.
В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов.
Применяют идоксуридин местно при герпетической инфекции глаз (кератите).
Может вызывать раздражение, отек век.
Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).
Противовирусные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции
ВИЧ относится к классу РНК-вирусов и имеет свои особенности жизненного цикла.
ВИЧ-протеаза (синтезируемая при попадании вируса в клетку хозяина) расщепляет полипротеин вируса на функциональные фрагменты (ферменты, структурные белки) и способствует образованию новых вирусных частиц.
Обратная транскриптаза вируса способствует образованию копии ДНК на основе вирусной РНК.
Эта ДНК, в свою очередь, может впоследствии служить матрицей для синтеза вирусной РНК и, соответственно, вирусных белков, поражающих Т-лимфоциты, что приводит к развитию иммунодефицита (СПИД).
Вирус поражает клетки иммунной системы человека — лимфоциты и макрофаги, что приводит к подавлению иммунных реакций и непоправимым последствиям (вследствие повышенной восприимчивости больных к инфекциям) — развитию злокачественных новообразований.
В связи с поражением Т-лимфоцитов снижается клеточный иммунитет.
Это приводит к возникновению бактериальных, грибковых, вирусных инфекций, а также развитию злокачественных новообразований.
Фармакотерапевтическая коррекция СПИДа предполагает:
•Применение противовирусных средств, эффективных в отношении ВИЧ;
•Применение антибактериальных, противогрибковых, противовирусных, противоопухолевых средств.
Противоретровирусные препараты больному ВИЧ-инфекцией необходимо принимать пожизненно.
Поскольку ВИЧ в процессе терапии быстро вырабатывает резистентность, схема лечения
предполагает обязательное комбинированное применение 3—4 противоретровирусных препаратов и своевременную замену утративших эффективность средств.
Сложный процесс репликации РНК ретровирусов происходит с участием вирусной обратной транскриптазы, на этапе созревания вирусов вирусные полипротеины расщепляются протеазой ВИЧ.
Оба фермента могут быть мишенями для противоретровирусных средств.
Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
Первым препаратом группы является зидовудин (азидотимидин) — аналог природного нуклеозида тимидина.
Механизм противовирусного действия зидовудина связан со способностью его активного метаболита (зидовудина трифосфата) ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ и таким образом подавлять репликацию вирусов.
Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК.
Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечебный эффект.
Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная.
Легко проникает через гематоэнцефалический барьер.
Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками.
Применение зидовудина следует начинать возможно раньше.
Его терапевтический эффект проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. Зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания.
Следует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.
Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические нарушения:
-анемия,
-нейтропения,
-тромбоцитопения,
-панцитемия.
Возможны:
-головная боль,
-бессонница,
-миалгия,
-угнетение функции почек.
В настоящее время группа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включает более 10 препаратов и их комбинаций, в том числе эффективных при устойчивости к зидовудину:
-ставудин,
-диданозин,
-ламивудин,
-абакавир,
-фосфазид,
-абакавир + ламивудин (кивекса) и др.
В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит).
Он является синтетическим аналогом тимидина.
В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транскриптазы и угнетения синтеза ДНК и РНК и вирусных белков.
Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении. Биодоступность высокая.
Быстро накапливается в плазме крови.
С белками плазмы крови связывается в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов выделяется почками.
Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжительного использования зидовудина.
Из побочных эффектов отмечаются:
-периферическая нейропатия,
-головная боль,
-лихорадка,
-диспепсические нарушения,
-анорексия,
-бессонница,
-аллергические реакции.
Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также диданозин (видекс)
и зальцитабин (хивид).
Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов.
Из побочных эффектов:
-чаще всего наблюдается периферическая нейропатия,
-возможны обострение хронического панкреатита,
-анемия,
-лейкопения,
-тромбоцитопения,
-диспепсические явления,
-нарушения со стороны функции печени (для диданозина).
Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего.
Вводят внутрь.
Ламивудин активен также в отношении вируса гепатита В.
К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ относятся невирапин и
эфавиренз.
Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу.
Связываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными соединениями.
Эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу.
Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками.