10.Противогрибковые_и_противовирусные_средства

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Внастоящее время известно свыше 400 видов грибов, которые могут вызвать у человека грибковые заболевания — микозы.

Внашей стране встречаются лишь некоторые актуальные возбудители микозов.

Источники заражения:

-внешняя среда (почва, растения и пр.),

-больные люди,

-домашние животные.

Заражение происходит через:

-поврежденную кожу,

-желудочно-кишечный тракт,

-дыхательные пути.

К тому же на коже человека, в верхних дыхательных путях, в наружных гениталиях, в ЖКТ постоянно сапрофируют потенциальные возбудители ряда микозов, особенно -

дрожжевые грибы рода Candida.

Решающим условием превращения сапрофитной флоры в патогенную является падение сопротивляемости организма при иммунодефицитах:

-тяжелые заболевания,

-применение гормонов и цитостатиков,

-некоторых антибиотиков.

В зависимости от локализации микозы принято делить на две группы:

1. Поверхностные микозы — поражения кожи, ногтей, волос, внешних слизи-стых (полости рта, глотки, глаз, наружных половых органов и др.).

Поверхностные микозы более распространены и становятся причиной 4-10 % первичных обращений к дерматологу.

Они вызываются:

-дерматомицетами (возбудителями эпидермофитии, трихофитии, микроспории и др.),

-дрожжевыми грибами (возбудителями кандидозов),

-плесневыми грибами (возбудителями аспергиллеза и др.).

При доступности очагов поражения прямому воздействию его нужно рассматривать как предпочтительное и обязательное.

Но только это воздействие может оказаться недостаточным, в таких случаях его дополняют пероральным приемом соответствующих препаратов.

2. Системные (или глубокие) микозы проявляются поражением внутренних органов - легких, печени, костно-суставного аппарата, лимфатических узлов, ЖКТ, мозга и его оболочек, - генерализованным процессом по типу сепсиса.

Системные микозы встречаются гораздо реже и трудно поддаются терапии.

Более половины из них (по некоторых данным, до 75 %) — результат активизации сапрофитных дрожжевых грибов.

Гораздо реже системные микозы вызываются более специфичными для них грибами — возбудителями кокцидиоидоза, криптококкоза, споротрихоза, гистоплазмоза, бластоплазмоза и др.

Характеристика грибковых заболеваний

К дерматомикозам относятся микроспория, трихофития и эпидермофития - грибковые поражения кожи и ее придатков (волос, ногтей), вызываемые патогенными грибами.

При этих поражениях возможно применение противогрибковых средств в виде кремов и мазей, что позволяет снизить риск возникновения системных побочных эффектов.

К системным (глубоким) микозам относятся аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз и гистоплазмоз - поражения внутренних органов и ЦНС, вызываемые патогенными грибами.

Учитывая глубокую локализацию процесса, лекарственные препараты при этих поражениях применяют в таблетированной или инъекционной формах.

Кандидамикоз вызывает условно-патогенный грибок рода Candida.

Кандидамикоз может иметь как поверхностную (слизистые оболочки ротовой полости, бронхов, ЖКТ, влагалища), так и системную локализацию (кандидамикоз легких, ЦНС,

грибковый сепсис).

При поверхностной локализации процесса препараты применяют в мазях, суппозиториях, ингаляциях.

При системной локализации процесса препараты применяют в таблетированной или инъекционной формах.

Число противогрибковых средств, эффективных при системных микозах, ограниченно, и используются они в расчете на резорбтивное действие перорально или вводятся в вену, но при наличии доступа к очагу инфекции могут назначаться и местно.

Для лечения грибковых заболеваний используют многие синтетические вещества и некоторые антибиотики (табл. 11).

Они специально разработаны для лечения микозов, весьма эффективны и дороги.

Их назначению должен предшествовать микологический диагноз.

Он обязателен при системных микозах и весьма желателен при поверхностных.

Классификация противогрибковых препаратов.

По химическому строению:

Полиеновые антибиотики

-нистатин,

-леворин,

-амфотерицин В и др.

Производные имидазола

-кетоконазол,

-миконазол,

-клотримазол.

Производные триазолов

-флуконазол,

-интраконазол.

Разного химического строения

-ламизил (терфинадин),

-батрафен (циклопироксаламин),

-гризеофульвин и др.

Комбинированные препараты:

Клотримазол + Бетаметазон + Гентамицин (Акридерм Г, К)

Средства с противогрибковым и противовоспалительным эффектом:

-Клотримазол + беклометазон (Кандид Б),

-Изоконазол + дифлюкортолон (травокорт),

-Миконазол + мизипредон (микозолон),

-Кетоконазол+пиритион цинка (Кето плюс),

-Натамицин + неомицин +Гидрокортизон (Пимафукорт).

Таблица 11

Классификация основных противогрибковых препаратов

Б. По способу применения:

1.Препараты для системного применения: а) Производные триазолов:

-Флуконазол (Дифлюкан),

-Итраконазол (Орунгал)

б) Производные имидазола: - Кетоконазол (Низорал)

в) Противогрибковые антибиотики:

-Амфотерицин В,

-Гризеофульвин,

-Натамицин (пимафуцин)

г) Комбинированные препараты:

-натамицин+ неомицин + гидрокортизон (пимифукорт)

2.Препараты для наружного применения: а) Препараты имидазолов:

-бифоназол

-тиоконазол

-кетоконазол

-миконазол

-клотримазол

б) Разного химического строения:

-Тербинафин,

-Циклопироксаламин,

-Каспофунгин (Кандидас)

3.Препараты для местного применения: а) Препараты имидазолов:

-Клотримазол,

-Изоконазол,

-Миконазол

б) Противогрибковые антибиотики: - Пимафуцин

Механизм действия противогрибковых препаратов.

Главное в механизме действия большинства противогрибковых препаратов - способность тормозить синтез или взаимодействовать с эргостеролом, который по причудам эволюции является обязательным компонентом клеточных мембран грибов.

У человека и животных эту роль выполняют эфиры холестерина, вследствие чего противогрибковые средства обладают весьма высокой избирательностью действия именно на грибы.

Выбор препарата для лечения микоза зависит от:

-природы возбудителя,

-локализации процесса и

-фармакокинетики вещества.

При поверхностных микозах с вовлечением придатков кожи (ногтевые ложа, ногтевые пластинки, волосы) имеет важное значение способность препаратов проникать в эти ткани, накапливаться в них и длительно удерживаться, в том числе при пероральном приеме и после того, как прием уже прекращен.

Антибиотики полиеновой структуры.

Препараты этой группы были предложены в 1950 г.

Из них амфотерицин В обладает очень широким и надежным противогрибковым действием, но он довольно токсичен.

Другие антибиотики группы активны в отношении дрожжевых грибов, эффективность их при микозах иной этиологии сомнительна.

Антибактериальными свойствами эти антибиотики не обладают. Продуцентами являются различные виды актиномицетов.

Полиеновые антибиотики — вещества сложного строения, они содержат полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.

Обладают мембраноактивными свойствами — вступают в прочную связь со стериновыми (эргостерол) компонентами клеточных мембран грибов, в результате чего в мембранах возникают устойчивые гидрофильные каналы («дыры»), через которые грибковые клетки теряют ионы и низкомолекулярные метаболиты, нарушаются обмен веществ и осмотические свойства цитоплазмы.

Полиеновые антибиотики проявляют в основном фунгицидное действие.

Избирательность противогрибкового эффекта относительна:

препараты (особенно амфотерицин В) способны, хотя и слабее, взаимодействовать с холестерином клеточных мембран макроорганизма, в результате чего возрастает мембранная проницаемость.

Амфотерицин В.

Одно из самых активных и самых токсичных противогрибковых средств с широким спектром действия.

Он подавляет рост большинства возбудителей системных микозов.

Устойчивость развивается медленно.

Следовые количества антибиотика обнаруживаются в течение 15 дней и дольше.

Антибиотик практически не всасывается в ЖКТ, слабо проникает в перитонеальную, плевральную жидкости, в ликвор и ткани мозга, в среды глаза, через плацентарный барьер, до 95 % препарата связано в крови с белками.

В основном подвергается биотрансформации в печени, при ее заболеваниях кумулируется.

Лишь 3 % выводится почками в неизмененном виде.

Патология печени и почек служит противопоказанием к назначению.

Амфотерицин В применяют по жизненным показаниям при системных микозах.

Вводится капельно внутривенно сильно разведенным 5 % раствором глюкозы в течение 3— 6 ч.

Вливания производятся через день или 2 раза в неделю в зависимости от тяжести инфекции.

Побочные эффекты многочисленны:

-головная боль,

-лихорадка,

-анорексия,

-тошнота,

-рвота,

-гипотония,

-гипокалиемия (возможны аритмии сердца).

Осложнения связаны с нефротоксическим действием, нарушениями функции печени.

Нистатин.

Активен практически только в отношении грибов рода Candida.

Оптимальное воздействие проявляет в кислой среде.

Плохо всасывается в ЖКТ и почти целиком выводится с калом в неизмененном виде.

Перорально назначается в высоких дозах при лечении поражений ЖКТ дрожжевыми грибами и с профилактической целью при приеме антибиотиков широкого спектра

действия (бурное размножение сапрофитных грибов в результате подавления конкурирующей с ними бактериальной флоры).

При кандидозных поражениях, доступных для прямого воздействия (кожа, слизистые нижних отделов ЖКТ и мочевыводящих путей, кольпиты, вульвовагиниты и др.), применяют в форме крема, мази, вагинальных и ректальных свечей.

Достоинством препарата является хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций, если нет аллергии.

Натамицин (пимафуцин)

Полиеновый антибиотик, обладающий более широким, чем нистатин, спектром действия.

К нему высокочувствительны большинство штаммов патогенных дрожжевых грибов рода Candida (устойчивых штаммов не выявлено), менее чувствительны дерматофиты, он активен в отношении трихомонад.

Натамицин применяется:

-местно при кандидозе кожи, слизистых оболочек (2 % крем);

-в свечах вагинальных при поражении наружных половых органов и влагалища у женщин (кандидозный вульвовагинит, или молочница);

-при кандидозе кишечника — внутрь в таблетках по 0,1 4 раза в сутки в течение 1 нед. (из ЖКТ практически не всасывается).

При дерматомикозах может быть использован в сочетании с гризеофульвином.

Переносимость препарата хорошая, возможно:

-ощущение жжения при местном применении,

-тошнота и рвота при приеме внутрь.

Производные имидазола.

Первый препарат этой группы — кетоконазол — был введен в практику в 1980-х гг. ХХ в.

Сейчас группа азолов является наиболее представительной.

Азолы обладают широким спектром противогрибкового действия, активны в отношении большинства дерматомицетов, грибов рода Candida.

Триазолы имеют более широкий спектр (особенно вориконазол), к ним чувствительны возбудители системных микозов.

Препараты высокоэффективны как при местном, так и при резорбтивном применении, хорошо переносятся.

Поэтому азолы вытеснили большинство других противогрибковых препаратов.

Вещества этой группы вызывают нарушение структуры и функции плазматической мембраны грибов вследствие торможения синтеза эргостерола на одной из последних стадий (ингибируют фермент альфа-деметилазу).

В результате клеточные мембраны грибов теряют способность удерживать ионы и метаболиты в клетках.

Проявляют преимущественно фунгицидное действие.

Резистентность грибов развивается медленно или не возникает, что связано, видимо, с блокадой входа препарата к месту синтеза эргостерола и механизмом комплектации мембраны в грибковых клетках.

Однако резистентность носит перекрестный характер для препаратов этой группы.

Число азолов, применяемых в практике, велико.

Кроме названных в таблице производных имидазола клотримазола, кетоконазола,

бифоназола, миконазола, производных триазола флуконазола, итраконазола, вориконазола, используют и другие препараты — изоконазол, оксиконазол, эконазол, бутоконазол, позаконазол и др.

Для системного действия с целью резорбтивного лечения грибковых инфекций разной локализации азолы выпускают в таблетках, капсулах (кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол), растворе для внутривенного введения (флуконазол, вориконазол).

Для местного применения выпускаются мази, кремы, водные и спиртовые растворы, шампуни, аэрозоли, вагинальные свечи или таблетки (клотримазол, миконазол, бифоназол, кетоконазол и др.).