11.Синтетические ПМС

Сульфаниламидные препараты.

Сульфаниламидные препараты (САП) – химиотерапевтические

средства, производные N-амино-бензолсульфамида (амида) сульфаниловой кислоты.

Взаимосвязь между химическим строением и антибактериальным действием сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламид (стрептоцид) - структурная основа всех САП.

В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой:

1.Противомикробную активность проявляют только те сульфаниламиды, в структуре которых имеется незамещенная на другие радикалы или освобождающаяся при гидролизе аминогруппа в параположении, а в первом положении - сульфаниламидная группировка.

2.Перевод аминогруппы из параположения в метаили ортоположение уменьшает у соединения бактериостатическое действие.

3.При замещении всей аминогруппы в параположении на различные радикалы соединение утрачивает активность.

4.Замена водорода аминогруппы в параположении ведет к изменению физических свойств (растворимости) и всасываемости.

Активность их сохраняется только в том случае, если в организме эти радикалы отщепляются.

5. Замещение водорода в амидной группе в первом положении, особенно гетероциклическими радикалами приводит к усилению активности препарата.

Замещение водорода тиазоловым кольцом или пиримидином приводит к расширению антибактериального спектра действия; или к резкому изменению скорости выведения его из организма почками.

Замещение водорода пиримидиновым радикалом - к замедлению выведения препаратов из организма (пролонгированные формы сульфаниламидов), а остатком мочевины – к усилению (уросульфан).

Механизм действия.

Установлено, что в присутствии гноя, мертвых тканей и новокаина антимикробное действие сульфаниламидов снижается.

Дальнейшими исследованиями было доказано, что снижение химиотерапевтического эффекта связано с присутствием в окружающей среде парааминобензойной кислоты.

Таким образом было установлено, что между пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) и сульфаниламидами существует конкурентный антагонизм.

Пара-аминобензойная кислота является необходимой для роста и размножения микробов.

Она входит в состав фолиевой кислоты, которую микробы синтезируют сами.

Фолиевая кислота принимает участие в синтезе ряда аминокислот и нуклеопротеидов и существует в нескольких формах.

Причем, одна из форм (дигидрофолиевая кислота) является коферментом в клеточном звене.

Функция этой коферментной формы фолиевой кислоты заключается в переносе остатка с одним углеродным атомом от одного соединения к другому (метилирование).

Такие реакции происходят, например, при биосинтезе аминокислот – метионина, серина, пуриновых и пиримидиновых оснований, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, последние вместе с белками образуют нуклеопротеиды клеточных ядер.

Конкурируя с пара-аминобензойной кислотой, сульфаниламиды препятствуют синтезу в микробной клетке дигидрофолиевой кислоты из пара-аминобензойной,

глутаминовой кислот и дигидроптеридина.

Такой синтез происходит только в бактериальных клетках и не имеет места в клетках животных, которые получают фолиевую кислоту с пищей.

На синтез других форм фолиевой кислоты сульфаниламиды влияния практически не оказывают.

Конкуренция сульфаниламидов с ПАБК не полная.

Птеридин существует в микробных клетках в двух формах: спиртовой и альдегидной, между которыми существует взаимный переход (динамическое равновесие).

Сульфаниламиды имеют большее сродство к альдегидной форме, ПАБК, напротив, к спиртовой.

Связывая альдегидную форму по принципу «летального синтеза», сульфаниламиды приводят к известному дефициту и спиртовой формы птеридина, что сказывается на последующем синтезе фолиевой кислоты.

Он снижается, но не прекращается.

В основном страдает синтез дигидрофолиевой кислоты, по-видимому, за счет блокады превращения альдегидной формы птеридина.

Под влиянием сульфаниламидов в микробной клетке нарушаются процессы синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, ряда аминокислот и некоторых других важных биологических продуктов.

Пуриновые и пиримидиновые основания, как известно, необходимы для построения нуклеиновых кислот и нуклеопротеида, без которых рост и размножение микробов невозможны.

сродством к пара-аминобензойной кислоте, чем к сульфаниламидным соединениям.

Как показали дальнейшие исследования, конкуренцией с ПАБК не исчерпывается действие сульфаниламидных соединений на микробную клетку, оно многостороннее и сложное.

Сульфаниламиды угнетают также активность фермента дигидроптероатсинтетазы, а триметоприм (составная часть комбинированных препаратов) угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, ускоряющую переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.

В терапевтических дозах сульфаниламиды в организме не

оказывают бактерицидного действия, а только прекращают рост, развитие и размножение микроорганизмов, то есть оказывают бактериостатический

эффект.

Классификация сульфаниламидных препаратов по химическому строению.

А. Антибактериальные.

1. Производные алифатического ряда:

•Стрептоцид (сульфаниламид)

•Мазь стрептоцидовая

•Линимент стрептоцида

•Сунорэф

•Стрептоцид растворимый

•Ингалипт (сульфаниламид+сульфатиазол)

•Сульфацетамид натрия (сульфацид-натрия,альбуцид)

•Сульфакарбамид (уросульфан)

•Сульфагуанидин (сульгин)

2 .Производные тиазола, тиодиазола и оксазола

•Сульфатиазол (норсульфазол)

•Сунорэф (сульфаниламид+сульфотиазол+сульфодимидинол)

•Сульфагуанидин (Сульгин)

•Ингалипт

•Фталазол (фталилсульфатиазол)

•Сульфаметоксазол (метоксал, радонил)

•Бактрим (сульфаметоксазол+триметоприм)

•Этазол (сульфаэтидол, радонил)

3. Производные ароматического ряда

1)Производные пиридина Салазосульфапиридин (сульфасалазин)

2)Производные пиримидина

•Сульфадиазин (сульфазин)

•Сульфадиазин серебра

•Сульфадимидин (сульфадимезин)

•Потесептил* (сульфадимидин + триметоприм)

•Сульфамонометоксин (дуфадин)

•Сульфатен* (сульфамонометоксин + триметоприм)

•Сульфадиметоксин (мадрибон)

3)Производные пиридазина:

• Сульфапиридазин (кинекс)

• Фтазинсульфапиридазин (фтазин)

4)Производные пиразина

•Сульфален (сульфаметоксинпиразин)

Б. Другого фармакологического эффекта

1.Противолепрозные: Дафенилсульфон (дансон) Солюсульфон Диуцифон

Классификация сульфаниламидных препаратов по спектру действия.

• Высокочувствительные

а) микроорганизмы: стрептококки, стафилококки, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вибрион, сибиреязвенная палочка, гемофильные бактерии.

наружно в виде мазей, глазных капель.

При приеме внутрь САП всасываются в тонком кишечнике, причем скорость и полнота их всасывания прямо зависит от липофильности.

Не всасываются «утяжеленные» САП — фталазол, сульгин, оказывающие при приеме внутрь местное антимикробное действие.

Для уменьшения интенсивности ацетилирования САП в ЖКТ их запивают щелочными растворами.

Длительность действия САП зависит от связи с белками.

Существенным фактором, определяющим время их циркуляции в крови, является способность к реабсорбции в почках.

САП, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все САП хорошо проникают в ткани, причем САП короткого действия проникают быстрее, чем САП пролонгированного действия.

Терапевтические концентрации САП обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях легких, печени, почек.

В плевральной и синовиальной жидкости концентрация САП составляет 50-80% от плазменной.

Все САП (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, создавая в спинномозговой жидкости терапевтические концентрации.

Концентрация САП длительного действия в желчи продолжительное время выше, чем в плазме.

Биотрансформация САП происходит в печени и, в меньшей степени, в желудке, кишечнике, почках.

Основной путь биотрансформации - ацетилирование.

Активность ацетилирования САП зависит не только от свойств препарата, но и от

генетических особенностей ферментных систем микроорганизма.

Второй путь биотрасформации САП, реализующийся только в печени, - глюкуронизация.

Глюкуроновые метаболиты хорошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются.

Их антимикробная активность существенно ниже, чем у неметаболизированных САП.

Часть САП выводится из организма с мочой в неизменном виде, либо в виде указанных выше парных эфиров.

Для лечения инфекций мочевыводящих путей целесообразно назначать САП, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся.

Таким требованиям отвечают САП короткого действия - сульфаэтидол (этазол), сульфакарбамид (уросульфан).

При ощелачивании мочи увеличивается ионизация САП, являющихся слабыми кислотами, в ионизированной форме эти препараты значительно лучше растворяются в воде, в меньшей степени подвергаются реабсорбции.

Фармакологическая характеристика сульфаниламидных препаратов