4_Гормоны_полипепт (1)

Механизм действия производных сульфонилмочевины принципиально отличен от инсулина и выяснен лишь частично.

Наиболее доказанными считают следующие факты:

а) усиление секреции инсулина клетками поджелудочной железы – препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности бета клеток лечебного действия не оказывают.

Полагают, что они «запирают» калиевые каналы в мембране этих клеток, что облегчает деполяризацию мембраны под воздействием секреторных стимулов (глюкоза, вагусные влияния и пр.).

В результате этого в клетки поступает Ca и вызывает выход готовых запасов гормона из депо в гранулах.

Препараты, открывающие калиевые каналы (диазоксид), и мочегонные тиазидной группы противодействуют инсулинсекреторному эффекту производных сульфонилмочевины;

б) торможение секреции гормона антагониста инсулина – глюкагона альфа клетками железы, по видимому, через усиление выброса соматостатина, подавляющего эту секрецию.

Факт уменьшения в крови концентрации глюкагона согласуется с этой версией;

в) потенцирование действия инсулина на ткани, в которых транспорт глюкозы в высокой степени зависит от гормона.

Введение препаратов этой группы больным диабетом II типа увеличивает связывание инсулина его

рецепторами либо за счет увеличения сродства, либо числа рецепторов.

В результате клетки начинают сильнее реагировать на незначительные количества собственного инсулина больного и на меньшие дозы экзогенного инсулина.

Препараты этой группы в большей (глипизид) или меньшей степени (хлорпропамид) обезвреживаются в печени, причем многие лекарства выступают конкурентами за общий путь биотрансформации и удлиняют их гипогликемическое действие (непрямые антикоагулянты, пиразолоны, химиотерапевтические сульфаниламиды и др.), что нежелательно у больных пожилого возраста, так как может вести к избыточной гипогликемии.

Приведенные в таблице верхние границы поддерживающих доз не являются максимальными, но превышение их сопровождается нарастанием побочных эффектов.

Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно.

Одним из первых препаратов этой группы является бутамид (толбутамид, растинон).

Переносится бутамид обычно хорошо.

Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени).

Возможно привыкание к бутамиду.

Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием.

В организме подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов.

Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками.

Хлорпропамид чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты:

-нередко наблюдается непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы)

-отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия,

-диспепсические нарушения,

-кожные аллергические реакции,

-холестаз,

-изредка - угнетение кроветворения.

К числу препаратов длительного действия относятся также глибенкламид (манинил) и глипизид.

По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлорпропамиду.

Основные различия касаются фармакокинетики.

Назначают их за 30 мин до еды 1 раз в сутки.

Наиболее быстродействующим препаратом является глипизид.

Переносятся препараты хорошо.

Они могут вызывать:

-диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.),

-кожные аллергические реакции,

-редко - угнетение кроветворения.

К производным сульфонилмочевины относится также гликлазид (диабетон).

Он вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина.

Препарат интересен и тем, что наряду с гипогликемическим действием оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.

Последнее объясняется уменьшением гликлазидом адгезии и агрегации тромбоцитов и его нормализующим влиянием на проницаемость сосудистой стенки.

Не приводит к увеличению массы тела и даже способствует ее снижению (при правильном пищевом режиме).

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта.

Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 4 ч.

Значительная часть связывается с белками плазмы крови.

Метаболизируется в печени. t1/2~ 12 ч.

Выводится преимущественно в виде метаболитов почками.

Из побочных эффектов возможны:

-диспепсические явления,

-редко отмечаются тромбоцитопения,

-лейкопения,

-агранулоцитоз,

-анемия,

-аллергические реакции.

Побочные эффекты производных сульфанилмочевины:

-диспептические явления (тошнота, рвота, понос и др.), преимущественно при назначении препаратов I поколения

-аллергические реакции

-угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения (редко)

-у пожилых больных возможен затянутый и избыточный гипогликемический эффект (до шока), поэтому для них предпочтительны препараты с более коротким действием: толбутамид (назначают в несколько приемов – перед едой и на ночь) или глипизид (однократно за 30 мин до завтрака; при использовании максимальных доз – в три приема).

-привыкание при длительном приёме

-рост массы тела

-гепатотоксичность

-антабусоподобные реакции (непереносимость алкоголя)

Фармакокинетика ряда производных сульфонилмочевины

Показания к применению препаратов сульфонилмочевины:

1) инсулиннезависимый диабет (II тип) у больных старше 40 – 45 лет при давности заболевания не более 5 лет и при суточной потребности в экзогенном инсулине не выше 30 – 40 ЕД/сут.;

2)диабет взрослых на фоне тучности – сочетание этих препаратов со сторогой диетой в большинстве случаев позволяет контролировать обмен без обращения к инсулину;

3)инсулинорезистентный диабет – препараты этой группы лишь у части больных позволяют несколько повысить эффективность инсулина; более эффективны здесь бигуаниды.

Противопоказания к применению этой группы довольно много:

– их не следует назначать, если диабет контролируется только диетой;

–инсулинзависимый диабет I типа у детей и юношей; - диабет беременных;

–сопутствующие серьезные заболевания сердечно сосудистой системы (имеются небесспорные данные о повышении смертности таких больных при лечении препаратами I поколения),

- недостаточность функции печени и почек;

–утяжеление течения диабета на фоне пероральной терапии, склонность к кетоацидозу,

- осложнения диабета (тяжелая ретинопатия, влажная гангрена и др.);

Во всех этих случаях необходим переход на инсулин.

Производные сульфонилмочевины II поколения

•Глибенкламид: (МАНИНИЛ® ) – наиболее сильный препарат

•Гликвидон: (ГЛЮРЕНОРМ ®) можно назначать пациентам с почечной недостаточностью

•Гликлазид: (ДИАБЕТОН MR ®) обладает способностью улучшать микроциркуляцию и реологию крови у пациентов с СД

•Глипизид: (МИНИДИАБ ®) реже вызывает гипогликемию

•Глимепирид: (АМАРИЛ ®) редко вызывает гипогликемию, устраняет инсулинорезистентность, т. е. обладает и периферическим действием. Иногда глимепирид относят к III поколению ПСМ

Глиниды.

Препаратом, способствующим высвобождению инсулина, является репаглинид (производное бензойной кислоты).

Гипогликемические реакции типичны, небезопасны и требуют срочных мер купирования.

Появившийся в последнее время препарат группы меглитинидов с длительностью действия всего 2 – 3 ч – репаглинид (новонорм) позволяет избежать гипогликемических реакций.

При приеме за 15 мин до еды его стимулирующее действие на бета клетки поджелудочной железы совпадает с повышением потребности организма в инсулине на фоне приема пищи (назначается при нетяжелых формах диабета II типа).

Для энтерального введения предложен новый препарат натеглинид (старликс), являющийся

производным D-фенилаланина.

Он блокирует АТФ-зависимые К+-каналы преимущественно в B-клетках поджелудочной железы.

Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2+-каналов и увеличению секреции инсулина.

Принимают натеглинид внутрь перед едой.

Действует он быстро и кратковременно.

Биодоступность ~ 73%. t1/2 ~ 1,5 ч.

Метаболизируется натеглинид в печени.

Большая часть препарата и его метаболитов выводятся в первые 6 ч (в основном почками).

Применяется при 2 типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы секреции инсулина после приема пищи.

Переносится препарат хорошо.

Гипогликемия возникает редко.

К числу осложнений терапии можно отнести и развитие резистентности, т. е. невозможность длительного поддержания лечебного эффекта даже ценой увеличения доз препаратов (что весьма нежелательно).

Развитие резистентности у части больных становится серьезной проблемой при лечении больных диабетом II типа, ее связывают с утратой чувствительности бета клеток к препаратам.

Возникновение рефрактерности рецепторов бета клеток заставляет обращаться к инсулину.

Акарбоза.

Новое направление в лечении сахарного диабета - создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике.

Одним из таких препаратов является акарбоза.

Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании кишечного фермента α-глюкозидазы.

Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы).

Избыточные количества непереваренных углеводов (крахмала, сукразы, декстринов, мальтозы) поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.

Метеоризм отмечается обычно у 20-30% пациентов.

Примерно у 3% больных развивается выраженная диарея.

При монотерапии акарбозой (ее принимают в самом начале еды) выраженной гипогликемии не возникает.

Однако при ее сочетании с инсулином или производными сульфонилмочевины гипогликемический эффект усиливается.

Акарбоза из кишечника всасывается плохо.

В связи с тем, что она нарушает абсорбцию метформина, такое сочетание нерационально.

Побочные эффекты акарбозы

-Метеоризм и понос

-При сочетании с другими гипогликемическими препаратами – гипогликемия

Противопоказан при грыжах и заболеваниях ЖКТ

Тиазолидиндионы.

В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину.

Такие препараты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности.

Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулин чувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину.

Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.

Действие тиазолидиндионов:

-Устранение инсулинорезистентности

-Снижение глюкотоксичности/липотоксичности

-Нормализация соотношения проинсулин/инсулин

-Снижают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов

-Уменьшают массу тела

-Повышают уровни адипонектина и ЛПВП

-Понижают уровни С-реактивного белка

Побочные эффекты тиазолидиндионов:

-Увеличение веса

-Задержка воды, периферические отёки и увеличение риска развития сердечной недостаточности

-Увеличение риска остеопороза (особенно у женщин)

-Гепатотоксичность (редко)

-Отёк жёлтого пятна (зрение)