4_Гормоны_полипепт (1)

В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность производства инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы (β-клетки поджелудочной железы), вызванное их разрушением под влиянием тех или иных патогенных факторов (вирусная инфекция, стресс, аутоиммунные заболевания и др.).

Диабет 1-го типа составляет 10—15% от всех случаев диабета и в большинстве случаев развивается в детском или подростковом возрасте.

Для этого типа диабета характерно появление основных симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени.

Основным методом лечения являются инъекции инсулина, нормализующие обмен веществ организма.

В отсутствие лечения диабет 1-го типа быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжёлых осложнений, таких как кетоацидоз и диабетическая кома, заканчивающихся смертью больного.

Сахарный диабет 2-го типа

Этот тип заболевания обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), который на начальных стадиях заболевания синтезируется в нормальных или даже повышенных количествах.

Диета и снижение веса пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы на уровне печени.

Однако с течением заболевания выделение инсулина β-клетками поджелудочной железы снижается, что делает необходимыми инъекции.

Диабет 2-го типа составляет 85—90% от всех случаев заболевания и наиболее часто развивается у людей старше 40 лет, и, как правило, связан с ожирением.

Заболевание развивается медленно.

Для него характерны второстепенные симптомы.

Кетоацидоз развивается редко.

С течением времени развиваются такие осложнение как:

-микро- и макроангиопатия,

-нефро- и нейропатия,

-ретинопатия и др.

Инсулин. Значение работ Л.В. Соболева.

Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин.

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток:

-A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка,

-B-цепь образована 30 аминокислотными остатками.

Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов.

Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных.

В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.

Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин.

Бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Препараты инсулина.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена.

Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия).

Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (уменьшается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела - ацетон, ацетоуксусная кислота, β-оксимасляная кислота).

Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу.

Результатом применения инсулина при диабете являются многосторонние положительные сдвиги всех основных видов обмена:

а) углеводный обмен.

Ускоряется облегченный транспорт глюкозы в клетки, ее фосфорилирование и включение в энергетический обмен, из которого вытесняются (аминокислоты) или становятся менее значимыми (жирные кислоты) другие субстраты.

Активируется гликогенсинтетаза, с помощью которой избыток поглощенной глюкозы откладывается в резерв в форме гликогена (только в мышцах взрослого человека депо гликогена составляет 500 – 600 г).

Впечени ингибируются ферменты, которые осуществляют глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводного материала.

Врезультате этих изменений уровень глюкозы в крови быстро снижается, она исчезает из мочи;

б) жировой обмен.

В результате достаточного поступления в жировую ткань глюкозы и ее включения в энергетику образуются необходимые количества глицерофосфата, который связывает жирные кислоты в триглицериды.

Последние же откладываются в запас в форме жира (у мужчины массой 70 кг – 12 – 14 кг составляют запасы жиров, больше – у женщин).

Вкрови значительно снижается концентрация свободных жирных кислот, а в печени тормозится образование из них кетоновых тел.

Врезультате устраняется кетоацидоз и токсическое действие кетонов на нервную ткань, синтезы в печени липопротеинов и холестерина – биохимической основы атеросклероза.

Вследствие усиления синтеза и отложения жиров (липогенез) возрастает масса тела у больных диабетом.

Последнее является нежелательным у тучных пациентов, так как у них может вторично снижаться чувствительность тканей (по видимому, жировой) к инсулину и увеличиваться потребность в нем.

в) белковый обмен.

Основное значение имеет выведение аминокислот из энергетического обмена и сохранение их фонда для протеинсинтезов.

Всилу доступности глюкозы увеличивается также синтез заменимых аминокислот.

Впечени задерживается новообразование глюкозы из аминокислот и образующегося при этом шлака азотистого обмена – мочевины.

Врезультате индукции гормоном синтеза РНК и усиления работы синтезирующих белки рибосом проявляется анаболический эффект:

- ускоряются процессы регенерации, нарушенные при диабете (трофические язвы и пр.), - повышается иммунитет,

- восстанавливается рост детей, больных диабетом.

Таким образом, в целом для инсулина характерен сдвиг различных видов обмена в сторону преобладания пластических процессов при одновременном улучшении их энергетического обеспечения.

У больных диабетом это выражается прежде всего в устранении характерных биохимических симптомов (гипергликемии, глюкозурии, кетонурии).

Сглаживаются и другие производные первичных нарушений обмена:

-почти постоянное чувство голода и жажды,

-усиленная функция почек, в которых осмотический диурез провоцируется высоким содержанием в первичной моче глюкозы, мочевины, кетоновых тел.

У здоровых людей инсулин также вызывает положительный сдвиг обмена в сторону анаболических процессов, но этот сдвиг выражен намного слабее.

Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека.

Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.

Последний выпускается в виде очищенных (монопиковых - МП; имеется в виду хроматографическая очистка сырья) и высокоочищенных (монокомпонентных - МК) препаратов.

Создан также аналог инсулина человека хумалог (инсулин лиспро).

Он обладает более быстрым и менее продолжительным эффектом, чем обычные препараты человеческого инсулина короткого действия.

Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, различающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по степени аллергенности.

Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими группами.

Классификация препаратов

1. По происхождению

а) Свиной инсулин

b) Человеческий рекомбинантный инсулин с) Человеческий полусинтетический инсулин

d) Аналоги инсулина

2. По продолжительности

a)Инсулины ультракороткого действия

(Хумалог, Новорапид Пенфилл, Апидра)

b)Инсулины короткого действия

(Актрапид НМ, Актрапид МС, Хумулин регуляр)

с) Инсулины средней продолжительности действия (промежуточные)

(Изофан инсулин ЧМ, Монотард НМ, Монотард МС) d) Инсулины длительного действия

(Ультратард НМ, Лантус, Детемир)

3. По способу очистки и чистоте препаратов

а) кристаллизованные

(«традиционные» препараты инсулина);

б) одно или монопиковые инсулины

(актрапид, инсулрап и др. );

в) монокомпонентные инсулины

(актрапид МС, семиленте МС, монотард МС, ультраленте МС).

Принципы дозирования и назначения при сахарном диабете.

Как известно, в физиологических условиях базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно (в том числе в отсутствии приема пищи, а также ночью) и составляет около 1 единицы инсулина в час.

При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме заметно уменьшается.

Чтобы поддержать уровень гликемии в пределах нормы во время приема пищи и после него, требуется значительная добавочная (стимулированная) секреция инсулина (приблизительно 1-2 единицы инсулина на каждые 10 г углеводов).

Активность инсулина измеряется в единицах действия (ЕД) или, что то же самое в данном случае, в международных единицах действия (МЕ).

1 единица соответствует активности 1/24 мг (41,66 мкг) кристаллического инсулина.

Различия нет потому, что в СССР когда-то приняли международные единицы без изменений.

Интересна история становления единицы действия инсулина.

Фредерик Бантинг в 1922 году предложил считать единицей действия инсулина такое количество кубических сантиметров экстракта поджелудочной железы, которое в течение 2- 4 часов доводило здорового кролика до гипогликемии с уровнем СК 2,5 ммоль/л.

В повседневной жизни учёные стали называть эту единицу "кроличьей".

Чуть позже в том же году (видимо, кончились кролики) тем же коллективом была предложена "мышиная" единица - количество инсулина, необходимое для доведения до конвульсий половины экспериментальной группы мышей.

На следующий год Международный комитет по стандартизации принял такое определение единицы действия инсулина:

"количество инсулина, потребное для снижения уровня глюкозы крови до уровня, при котором начинаются судороги у кроликов весом 2 кг, не получавших пищу в течение 24 часов".

Эта единица в честь Торонтской группы Бантинга и Беста получила название торонтской единицы действия инсулина.

Чуть позже было обнаружено, что кролики бывают разные, и совсем не все падают в обморок от такой ерунды, как одна торонтская единица инсулина.

Поэтому в 1925 году был введён в действие первый международный стандарт, который установил, что одна единица действия инсулина - это количество, эквивалентное 1/8 мг кристаллического инсулина.

Всвязи с большим прогрессом на пути очистки инсулина и неудобством применения столь большой единицы в 1936 году комитетом Лиги Наций был одобрен новый международный стандарт действия инсулина, который приравнивал единицу к 1/22 мг кристаллического инсулина.

В1952 году стандарт был вновь изменён и 1 единица была приравнена к 1/24,5 мг кристаллического

инсулина, а в 1958 году наконец-то появился четвёртый, действующий сегодня стандарт (1 ЕД равна 1/24 мг кристаллического инсулина).

ВОЗ в 1982 году внесла последние корректировки в стандарт, которые не затронули определение единицы, а касались лишь изменений, связанных с появлением человеческих генно-инженерных инсулинов.

Так появились сегодняшние хорошо знакомые нам единицы действия инсулина.

Активность инсулина выражается в единицах действия (ЕД).

Это активность 0,04082 мг кристаллического инсулина.

В сутки нормальная поджелудочная железа здорового человека выделяет около 40 ЕД инсулина.

Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Вводят препараты инсулина парентерально:

-обычно - подкожно и внутримышечно,

-реже - внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами).

Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекции.

Последний путь введения наиболее показан при лечении прекоматозного и коматозного состояний.

В этих случаях и при инсулинзависимом сахарном диабете инсулин является незаменимым препаратом.

Короткий инсулин начинает действовать при подкожном введении через 30 минут (поэтому вводят за 30-40 минут до еды), пик действия наступает через 2 часа, исчезает из организма через 6 часов.

Ультракороткий инсулин начинает действовать через 15 минут, пик через 2 часа, исчезают из организма через 4 часа.

Он более физиологичный и его можно вводить непосредственно перед приёмом пищи (за 5-10 минут) или сразу после еды.

Преимущества аналогов инсулина ультракороткого действия:

Начинают действовать фактически сразу после введения (5-15 мин), что дает больному возможность не соблюдать обычный интервал между инъекцией и приемом пищи, а вводить его непосредственно перед едой.

Пик действия наступает через 1-2 часа, причем концентрация инсулина в этот момент выше по сравнению с обычным инсулином.

Это увеличивает возможности поддержания близкого к нормальному уровня гликемии после еды.

Действие продолжается в пределах 4-5 часов, что позволяет при желании отказаться от промежуточных приемов пищи, не рискуя при этом получить гипогликемию.

Таким образом, режим дня человека становится более гибким.

Еще одно важное свойство ультракоротких инсулиновых аналогов - снижение частоты ночных гипогликемий, поскольку одной из частых причин гипогликемий в ночное время является шлейф действия обычного короткого инсулина, введенного перед ужином.

Результаты клинических исследований показали, что перевод на быстродействующие аналоги человеческого инсулина снижает риск развития ночных гипогликемий.

Инсулин средней продолжительности начинает действовать при подкожном введении через 1-2 часа, пик действия наступает через 6-8 часов, длительность действия составляет 10-12 часов.

Обычная доза — 24 ЕД/сут в 2 приёма.

Показания к применению.

1)всем больным, страдающим диабетом I типа;

2)диабет II типа, неконтролируемый диетой и (или) пероральными гипогликемическими средствами;

3)диабет после удаления поджелудочной железы по поводу рака и других причин;

4)диабет беременных;

5)как добавка при парентеральном питании растворами глюкозы в реполяризующий раствор (см. далее);

6)диабетическая кома.

Побочные эффекты.

Препараты инсулина не лишены ряда недостатков.

Так, инъекции инсулина болезненны.

Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препарата могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.).

Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах.

У одних больных отмечается очень низкая чувствительность к нему, у других, наоборот, - чрезмерно высокая.

Резистентность предположительно связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами.

Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности.

Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции.

Последние менее выражены у препаратов инсулина человека.

1. Увеличение массы тела (примерно на 2-4 кг).

Увеличение массы тела на фоне инсулинотерапии обусловлено:

-увеличением реальной калорийности пищи,

-повышением аппетита за счёт ощущения чувства голода

-стимуляцией липогенеза под действием инсулина.