4_Гормоны_полипепт (1)

Препараты гормонов гипоталамуса.

Препараты:

-кортиколиберин,

-тиролиберин,

-гонадорелин,

-пролактолиберин,

-меланолиберин,

-соматолиберин,

-соматостатин,

-пролактостатин,

-меланостатин,

-дофамин

Препараты гормонов и их синтетические аналоги:

-рифатироин,

-гонадорелин,

-леупролид,

-нафарелин,

-соматостатин,

-октреотид

Гормоны гипоталамуса являются небольшими пептидами, функция которых состоит в регуляции (усилении или торможении) высвобождения гипофизарных гормонов.

В связи со сложностью получения натуральных и синтетических препаратов гипоталамических гормонов их практическое применение пока ограничено.

Синтетические аналоги лишь некоторых из них по специальным показаниям применяются в эндокринологии.

Показания к применению.

Синтетический кортикотропин рилизинг гормон (КРГ), повышающий секрецию адренокортикотропного гормона гипофиза, используется для исследовательских целей.

Препарат соматотропин рилизинг гормона – серморелин, усиливающий продукцию гипофизарного гормона роста (соматотропный гормон), применяется с диагностической целью у детей низкого роста.

Препарат октреотид (сандостатин) – синтетический аналог соматостатина – гормона, подавляющего освобождение гипофизом соматотропного гормона, нашел применение при акромегалии (резком увеличении размеров конечностей, носа, нижней челюсти из за избыточной продукции СТГ).

Препарат протирелин (тиролиберин) – синтетический тиротропин рилизинг гормон,

стимулирующий секрецию гипофизом тиреотропного гормона, предложено использовать с диагностической целью при патологии щитовидной железы.

Синтетический препарат гонадорелин, соответствующий гипоталимическому гонадотропин релизинг гормону, который стимулирует освобождение гипофизом гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), применяется при нарушениях функции яичников, задержке полового созревания.

Препараты гормонов передней и средней доли гипофиза.

Препараты:

-кортикотропин,

-соматотропин,

-тиротропин,

-лактин,

-гонадотропин менопаузный,

-гонадотропин хорионический,

-интермедин.

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней.

Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) представляет собой комплекс из шести желез, каждая состоит из особого типа клеток.

Гипофизарные пептидные или гликопротеиновые гормоны освобождаются из особых гранул, путем экзоцитоза.

Передняя доля продуцирует:

-адренокортикотропный,

-соматотропный,

-тиреотропный,

-фолликулостимулирующий,

-лютеинизирующий и

-лактотропный гормоны.

Их образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинггормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса.

Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ)

и также находится под контролем гипоталамуса.

Препараты перечисленных гормонов (табл. 80) используются специалистами эндокринологами в тех случаях, когда необходимо воспроизвести эффекты, свойственные этим гормонам, иногда с диагностической целью.

Кортикотропин и другие препараты АКТГ используются как в диагностических целях при исследовании состояния функции надпочечников, так и в лечебных – когда показана противовоспалительная и иммунодепрессивная терапия, однако назначение глюкокортикоидов в этих ситуациях предпочтительнее.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот).

Осуществлен его синтез.

N-концевая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона.

АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ.

Витоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов.

Всвязи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично.

Существенным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов.

Однако при длительном введении АКТГ возможно «истощение» надпочечников.

Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота.

Дозируют в единицах действия (ЕД).

Вжелудочно-кишечном тракте он разрушается.

Всвязи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно.

Продолжительность действия около 6 ч.

Препараты АКТГ назначают редко - с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов.

Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами.

Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты:

-отеки,

-повышение артериального давления,

-катаболическое действие (преобладает распад белка),

-бессонница,

-задержка процессов регенерации и др.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител.

Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом

тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин; содержит 24 аминокислоты),

у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются:

-тяжелые формы гипертонической болезни,

-тяжелые формы сахарного диабета,

-язвенная болезнь,

-острый эндокардит,

-выраженная сердечная недостаточность.

Соматотропин используется:

-для лечения карликовости, обусловленной недостаточностью этого гормона (гипофизарный нанизм),

-для повышения роста у низкорослых детей.

Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин).

Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту.

Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.

Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тканях) и названные соматомединами.

Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом.

Результатом его недостаточности является карликовый рост.

При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста - акромегалия.

Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов.

Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК.

Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий.

В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие).

Активирует липолиз.

В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот.

Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии.

Основное показание к применению - карликовый рост.

Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, соматостатин.

Он представляет собой тетрадекапептид.

Соматостатин обнаружен также в периферических тканях.

Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта.

Осуществлен синтез соматостатина.

При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковременно (t1/2 = 3-6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона).

Кроме того, он неэффективен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин).

Он является октапептидом.

Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина.

t1/2 ~ 100 мин.

Применяется при акромегалии, при апудомах (например, при карциноидных опухолях).

Вводят подкожно 2-3 раза в сутки.

Выпускается октреотид пролонгированного действия - сандостатин ЛАР.

Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина - ланреотид.

Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 дней.

При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста.

Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона.

Структура его неизвестна.

Тиротропин применяется в основном для диагностичеcких целей при заболеваниях щитовидной железы и иногда при злокачественных опухолях щитовидной железы (совместно с радиоактивным йодом).

Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы.

Он влияет на:

-поглощение йода щитовидной железой,

-йодирование тирозина

-синтез гормонов этой железы,

-эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина.

Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток.

Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота.

Активность выражается в единицах действия - ЕД (используется биологическая стандартизация).

Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы.

В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза.

Вводят препарат подкожно или внутримышечно.

Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом.

Он выделен, установлена его структура и осуществлен синтез.

Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы - с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).

Пролактин (лактин) назначают при недостаточном выделении молока у женщины в послеродовом периоде.

Избыточная продукция пролактина проявляется галактореей, для ее подавления применяется дофаминомиметик бромокриптин (парлодел), который активирует тормозные влияния дофамина на клетки гипофиза, секретирующие этот гормон.

Бромокриптин используют также для:

-подавления лактации после абортов,

-после родов, когда кормление грудью нежелательно,

-при пролактинсекретирующей опухоли гипофиза.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию.

Имеет белковую структуру.

Состоит из 198 аминокислот.

Продукция его регулируется гипоталамусом.

Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона.

Высказывается предположение, что он является дофамином, так как его антагонисты (например, антипсихотические средства, метоклопрамид) усиливают секрецию лактотропного гормона, а агонисты (бромокриптин, леводопа) угнетают ее (рис. 20.3).

Рис. 20.3. Локализация действия средств, влияющих на продукцию лактотропного гормона. Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетающее,

D - дофаминовый рецептор.

Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота.

Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Гонадотропин менопаузный (ФСГ) применяется при выраженном недоразвитии половых желез гипоталамо гипофизарного происхождения как у женщин, так и мужчин. Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие

фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках - развитие семенных канальцев и сперматогенез.

В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины).

Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе.

Применяют гонадотропин менопаузный при:

-выраженном недоразвитии фолликулов,

-недостаточности эстрогенов,

-гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин.

Вводят внутримышечно.

Гонадотропин хорионический (ЛГ) назначают женщинам при:

-нарушении менструального цикла,

-некоторых формах бесплодия;

мужчинам при:

-явлениях гипогенитализма,

-полового инфантилизма,

-при крипторхизме (задержка опускания яичка из брюшной полости).

Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и высвобождение прогестерона и эстрогенов.

В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона).

Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов.

В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой.

Получают из мочи беременных женщин.

Он оказывает лютеинизирующее действие.

Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД).

Вводят препарат внутримышечно.