6.Диабет

С 1955 г. для лечения некоторых форм диабета начали применять синтетические препараты, не являющиеся пептидами и достаточно хорошо всасывающиеся из ЖКТ.

Они значительно облегчили жизнь пациентов и сегодня применяются очень широко.

Относятся к двум химическим классам:

1) производным сульфонилмочевины, которые более эффективны,

особенно препараты II – III поколения;

2) производные бигуанидина (бигуаниды)

Классификация синтетических антидиабетических средств.

1)Бигуаниды

-метформин

2)Производные сульфонилмочевины

-хлорпропамид,

-глибенкламид,

-глипизид,

-гликведон,

-гликлазид,

-глимепирид

3) Прандиальные регуляторы гликемии - глиниды:

-натеглинид,

-репаглинид

4)Ингибиторы α-глюкозидаз

-акарбоза

5)Инсулиновые сенситайзеры - тиазолидиндионы:

-росиглитазон,

-пиоглитазон

6) Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (ДПП IV)

- ситаглиптин,

21

-саксаглиптин,

-вилдаглиптин

7)Миметики инкретинов

-эксенатид,

-лираглутид

Метформин.

Он хорошо всасывается в ЖКТ, максимальный эффект наступает через 4 – 6 ч и продолжается 10 – 12 ч.

Механизм действия метформина внепанкреатический и не зависит от функционирования бета-клеток железы.

Гипогликемический эффект связывают со следующими факторами:

а) стимуляцией распада глюкозы (гликолиза) в тканях, в связи с чем глюкоза крови быстрее расходуется, но с образованием молочной кислоты (лактацидоз – возможное осложнение терапии); б) торможением глюконеогенеза в печени из аминокислот и жиров;

в) замедлением поглощения глюкозы (углеводов) пищи в кишечнике; г) повышением связывания инсулина с его рецепторами в тканях.

Снижая уровень сахара в крови, преимущественно после приема пищи, препараты не вызывают гипогликемии.

Влияние метформина, как и бигуанидов вообще, на уровень сахара в крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее, так как процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови.

В последние годы стало известно, что под действием метформина стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками.

Преимущества метформина:

Не вызывает гипогликемию.

Не вызывает привыкания

Хорошо переносится

Хорошо сочетается с другими гипогликемическими препаратами

Вызывает снижение массы тела

22

Улучшает липидный спектр крови у пациентов с сахарным диабетом

Снижает общую онкологическую заболеваемость

Показаниями к назначению:

1)диабет II типа с первичной или вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины.

Бигуаниды применяют отдельно или в сочетании с последними, но не с инсулином;

2)диабет II типа на фоне ожирения и не склонный к развитию кетоацидоза – в отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины, бигуаниды не увеличивают, а снижают объем жировых депо.

Их применение удлиняет жизнь больных этой категории (препараты выбора).

Побочные эффекты метформина:

1. Диспептические явления:

-диарея,

-тошнота,

-металлический вкус во рту,

-боли в животе,

-метеоризм.

Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.

2. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.

Чтобы этого избежать, следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах и не назначать его при почечной недостаточности.

Противопоказания метформина:

-тяжёлая почечная недостаточность

-хроническая сердечно-легочная недостаточность

-ацидоз и склонность к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата)

-анемии

-лихорадка

-заболевания печени

-беременность и лактация

Производные сульфонилмочевины.

23

Кпрепаратам I поколения относят толбутамид (бутамид),

карбутамид (букарбан), хлорпропамид (диабенез) и ряд других.

К более эффективным и менее токсичным препаратам II поколения –

глибенкламид (манинил, глибурид, диабета), глипизид

(глидиазинамид, минидиаб) и еще несколько соединений.

К препаратам III поколения –глимепирид (амарил).

Сравнительная характеристика основных производных сульфонилмочевины

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы .

Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина.

Установлено, что при этом повышается чувствительность β-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина.

Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина.

24

Механизм действия производных сульфонилмочевины принципиально отличен от инсулина и выяснен лишь частично.

Наиболее доказанными считают следующие факты:

а) усиление секреции инсулина клетками поджелудочной железы – препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности бета-клеток лечебного действия не оказывают.

Полагают, что они «запирают» калиевые каналы в мембране этих клеток, что облегчает деполяризацию мембраны под воздействием секреторных стимулов (глюкоза, вагусные влияния и пр.).

В результате этого в клетки поступает Ca и вызывает выход готовых запасов гормона из депо в гранулах.

Препараты, открывающие калиевые каналы (диазоксид), и мочегонные тиазидной группы противодействуют инсулинсекреторному эффекту производных сульфонилмочевины;

25

б) торможение секреции гормона-антагониста инсулина – глюкагона альфа-клетками железы, по-видимому, через усиление выброса соматостатина, подавляющего эту секрецию.

Факт уменьшения в крови концентрации глюкагона согласуется с этой версией;

в) потенцирование действия инсулина на ткани, в которых транспорт глюкозы в высокой степени зависит от гормона.

Введение препаратов этой группы больным диабетом II типа увеличивает связывание инсулина его рецепторами либо за счет увеличения сродства, либо числа рецепторов.

В результате клетки начинают сильнее реагировать на незначительные количества собственного инсулина больного и на меньшие дозы экзогенного инсулина.

Препараты этой группы в большей (глипизид) или меньшей степени (хлорпропамид) обезвреживаются в печени, причем многие лекарства выступают конкурентами за общий путь биотрансформации и удлиняют их гипогликемическое действие (непрямые антикоагулянты, пиразолоны, химиотерапевтические сульфаниламиды и др.), что нежелательно у больных пожилого возраста, так как может вести к избыточной гипогликемии.

Приведенные в таблице верхние границы поддерживающих доз не являются максимальными, но превышение их сопровождается нарастанием побочных эффектов.

Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно.

Одним из первых препаратов этой группы является бутамид (толбутамид,

растинон).

Переносится бутамид обычно хорошо.

Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени).

Возможно привыкание к бутамиду.

Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой

26

активностью и более длительным действием.

В организме подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов.

Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками.

Хлорпропамид чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты:

-нередко наблюдается непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы)

-отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия,

-диспепсические нарушения,

-кожные аллергические реакции,

-холестаз,

-изредка - угнетение кроветворения.

К числу препаратов длительного действия относятся также глибенкламид

(манинил) и глипизид.

По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлорпропамиду.

Основные различия касаются фармакокинетики.

Назначают их за 30 мин до еды 1 раз в сутки.

Наиболее быстродействующим препаратом является глипизид.

Переносятся препараты хорошо.

Они могут вызывать:

-диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.),

-кожные аллергические реакции,

-редко - угнетение кроветворения.

К производным сульфонилмочевины относится также гликлазид (диабетон).

Он вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина.

Препарат интересен и тем, что наряду с гипогликемическим действием оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.

27

Последнее объясняется уменьшением гликлазидом адгезии и агрегации тромбоцитов и его нормализующим влиянием на проницаемость сосудистой стенки.

Не приводит к увеличению массы тела и даже способствует ее снижению (при правильном пищевом режиме).

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта.

Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 4 ч.

Значительная часть связывается с белками плазмы крови.

Метаболизируется в печени. t1/2~ 12 ч.

Выводится преимущественно в виде метаболитов почками.

Из побочных эффектов возможны:

-диспепсические явления,

-редко отмечаются тромбоцитопения,

-лейкопения,

-агранулоцитоз,

-анемия,

-аллергические реакции.

Побочные эффекты производных сульфанилмочевины:

-диспептические явления (тошнота, рвота, понос и др.), преимущественно при назначении препаратов I поколения

-аллергические реакции

-угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения (редко)

-у пожилых больных возможен затянутый и избыточный гипогликемический эффект (до шока), поэтому для них предпочтительны препараты с более коротким действием: толбутамид (назначают в несколько приемов – перед едой и на ночь) или глипизид (однократно за 30 мин до завтрака; при использовании максимальных доз – в три приема).

-привыкание при длительном приёме

-рост массы тела

-гепатотоксичность

-антабусоподобные реакции (непереносимость алкоголя)

Фармакокинетика ряда производных сульфонилмочевины

28

Показания к применению препаратов сульфонилмочевины:

1)инсулиннезависимый диабет (II тип) у больных старше 40 – 45 лет при давности заболевания не более 5 лет и при суточной потребности в экзогенном инсулине не выше 30 – 40 ЕД/сут.;

2)диабет взрослых на фоне тучности – сочетание этих препаратов со сторогой диетой в большинстве случаев позволяет контролировать обмен без обращения к инсулину;

3)инсулинорезистентный диабет – препараты этой группы лишь у части больных позволяют несколько повысить эффективность инсулина; более эффективны здесь бигуаниды.

Противопоказания к применению этой группы довольно много:

–их не следует назначать, если диабет контролируется только диетой;

–инсулинзависимый диабет I типа у детей и юношей;

- диабет беременных;

– сопутствующие серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы (имеются небесспорные данные о повышении смертности таких больных при лечении препаратами I поколения),

- недостаточность функции печени и почек;

29

– утяжеление течения диабета на фоне пероральной терапии, склонность к кетоацидозу, - осложнения диабета (тяжелая ретинопатия, влажная гангрена и др.);

Во всех этих случаях необходим переход на инсулин.

Производные сульфонилмочевины II поколения

•Глибенкламид: (МАНИНИЛ® ) – наиболее сильный препарат

•Гликвидон: (ГЛЮРЕНОРМ ®) можно назначать пациентам с почечной недостаточностью

•Гликлазид: (ДИАБЕТОН MR ®) обладает способностью улучшать микроциркуляцию и реологию крови у пациентов с СД

•Глипизид: (МИНИДИАБ ®) реже вызывает гипогликемию

•Глимепирид: (АМАРИЛ ®) редко вызывает гипогликемию, устраняет инсулинорезистентность, т. е. обладает и периферическим действием. Иногда глимепирид относят к III поколению ПСМ

Глиниды.

Препаратом, способствующим высвобождению инсулина, является репаглинид (производное бензойной кислоты).

Гипогликемические реакции типичны, небезопасны и требуют срочных мер купирования.

Появившийся в последнее время препарат группы меглитинидов с длительностью действия всего 2 – 3 ч – репаглинид (новонорм) позволяет избежать гипогликемических реакций.

При приеме за 15 мин до еды его стимулирующее действие на бета-клетки поджелудочной железы совпадает с повышением потребности организма в инсулине на фоне приема пищи (назначается при нетяжелых формах диабета II типа).

Для энтерального введения предложен новый препарат натеглинид (старликс), являющийся производным D-фенилаланина.

Он блокирует АТФ-зависимые К+-каналы преимущественно в B-клетках поджелудочной железы.

Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2+- каналов и увеличению секреции инсулина.

Принимают натеглинид внутрь перед едой.

30