6.Диабет

Гормоны поджелудочной железы.

В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелудочной железы.

Панкреатические островки Лангерганса состоят из следующих эндокринных клеток:

-А (α2) - клетки - продуцирующие глюкагон;

-В (Р) - клетки - продуцирующие инсулин (а также полипептид амилин);

-D (δ, α1) - клетки - продуцирующие соматостатин;

-F (РР)-клетки - продуцирующие панкреатический полипептид.

Влияние инсулина на обмен веществ

Секреция инсулина зависит от ионов кальция.

Запускает этот механизм глюкоза.

Проникая в β-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ.

Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны.

Это способствует вхождению в β-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза.

Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты.

В печени инсулин инактивируется ферментом инсулиназой.

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен.

Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц.

Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие.

Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β- субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.

Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью (рис. 20.5).

1.Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтазу).

2.В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз.

3.Угнетает превращение аминокислот в глюкозу.

4.Стимулирует синтез белков.

5.Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани.

2

Рис. 20.5. Пути превращения глюкозы, стимулируемые инсулином.

Анаболическое действие инсулина

усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);

усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;

усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;

усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в

жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в

3

триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.

Антикатаболическое действие инсулина

подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;

уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Сахарный диабет — это состояние хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности.

Проявления диабета включают:

-нарушения обмена веществ, особенно углеводного,

-кетоацидоз,

-прогрессирующее поражение капилляров почек, сетчатки,

-поражения периферических нервов

-выраженный атеросклероз.

Заболевание характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водносолевого.

Сахарный диабет встречается у 1 — 4% населения. Среди пожилых — в 2 — 30%.

Сахарный диабет 1-го типа

В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность производства инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы (β-клетки поджелудочной железы), вызванное их разрушением под влиянием тех или иных патогенных факторов (вирусная инфекция, стресс, аутоиммунные заболевания и др.).

Диабет 1-го типа составляет 10—15% от всех случаев диабета и в большинстве случаев развивается в детском или подростковом возрасте.

Для этого типа диабета характерно появление основных симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени.

Основным методом лечения являются инъекции инсулина, нормализующие обмен веществ организма.

В отсутствие лечения диабет 1-го типа быстро прогрессирует и приводит к возникновению тяжёлых осложнений, таких как кетоацидоз и диабетическая

4

кома, заканчивающихся смертью больного.

Сахарный диабет 2-го типа

Этот тип заболевания обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), который на начальных стадиях заболевания синтезируется в нормальных или даже повышенных количествах.

Диета и снижение веса пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен организма и снизить синтез глюкозы на уровне печени.

Однако с течением заболевания выделение инсулина β-клетками поджелудочной железы снижается, что делает необходимыми инъекции.

Диабет 2-го типа составляет 85—90% от всех случаев заболевания и наиболее часто развивается у людей старше 40 лет, и, как правило, связан с ожирением.

Заболевание развивается медленно.

Для него характерны второстепенные симптомы.

Кетоацидоз развивается редко.

С течением времени развиваются такие осложнение как:

-микро- и макроангиопатия,

-нефро- и нейропатия,

-ретинопатия и др.

Инсулин. Значение работ Л.В. Соболева.

Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин.

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток:

-A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка,

-B-цепь образована 30 аминокислотными остатками.

Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько

5

различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов.

Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных.

В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.

Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B- цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин.

Бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Препараты инсулина.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена.

Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия).

Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (уменьшается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела - ацетон, ацетоуксусная кислота, β-оксимасляная кислота).

Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным превращением белков в глюкозу.

Результатом применения инсулина при диабете являются многосторонние положительные сдвиги всех основных видов обмена:

а) углеводный обмен.

Ускоряется облегченный транспорт глюкозы в клетки, ее фосфорилирование и включение в энергетический обмен, из которого вытесняются (аминокислоты) или становятся менее значимыми (жирные кислоты) другие субстраты.

Активируется гликогенсинтетаза, с помощью которой избыток поглощенной глюкозы откладывается в резерв в форме гликогена (только в мышцах взрослого человека депо гликогена составляет 500 – 600 г).

В печени ингибируются ферменты, которые осуществляют глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводного материала.

6

В результате этих изменений уровень глюкозы в крови быстро снижается, она исчезает из мочи;

б) жировой обмен.

В результате достаточного поступления в жировую ткань глюкозы и ее включения в энергетику образуются необходимые количества глицерофосфата, который связывает жирные кислоты в триглицериды.

Последние же откладываются в запас в форме жира (у мужчины массой 70 кг – 12

– 14 кг составляют запасы жиров, больше – у женщин).

Вкрови значительно снижается концентрация свободных жирных кислот, а в печени тормозится образование из них кетоновых тел.

Врезультате устраняется кетоацидоз и токсическое действие кетонов на нервную ткань, синтезы в печени липопротеинов и холестерина – биохимической основы атеросклероза.

Вследствие усиления синтеза и отложения жиров (липогенез) возрастает масса тела у больных диабетом.

Последнее является нежелательным у тучных пациентов, так как у них может вторично снижаться чувствительность тканей (по-видимому, жировой) к инсулину и увеличиваться потребность в нем.

в) белковый обмен.

Основное значение имеет выведение аминокислот из энергетического обмена и сохранение их фонда для протеинсинтезов.

Всилу доступности глюкозы увеличивается также синтез заменимых аминокислот.

Впечени задерживается новообразование глюкозы из аминокислот и образующегося при этом шлака азотистого обмена – мочевины.

Врезультате индукции гормоном синтеза РНК и усиления работы синтезирующих белки рибосом проявляется анаболический эффект:

- ускоряются процессы регенерации, нарушенные при диабете (трофические язвы и пр.), - повышается иммунитет,

- восстанавливается рост детей, больных диабетом.

Таким образом, в целом для инсулина характерен сдвиг различных видов обмена

7

в сторону преобладания пластических процессов при одновременном улучшении их энергетического обеспечения.

У больных диабетом это выражается прежде всего в устранении характерных биохимических симптомов (гипергликемии, глюкозурии, кетонурии).

Сглаживаются и другие производные первичных нарушений обмена:

-почти постоянное чувство голода и жажды,

-усиленная функция почек, в которых осмотический диурез провоцируется высоким содержанием в первичной моче глюкозы, мочевины, кетоновых тел.

У здоровых людей инсулин также вызывает положительный сдвиг обмена в сторону анаболических процессов, но этот сдвиг выражен намного слабее.

Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека.

Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.

Последний выпускается в виде очищенных (монопиковых - МП; имеется в виду хроматографическая очистка сырья) и высокоочищенных (монокомпонентных - МК) препаратов.

Создан также аналог инсулина человека хумалог (инсулин лиспро).

Он обладает более быстрым и менее продолжительным эффектом, чем обычные препараты человеческого инсулина короткого действия.

Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, различающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по степени аллергенности.

Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими группами.

Классификация препаратов

1. По происхождению

а) Свиной инсулин

b) Человеческий рекомбинантный инсулин с) Человеческий полусинтетический инсулин

8

d) Аналоги инсулина

2. По продолжительности

a) Инсулины ультракороткого действия

(Хумалог, Новорапид Пенфилл, Апидра) b) Инсулины короткого действия

(Актрапид НМ, Актрапид МС, Хумулин регуляр)

с) Инсулины средней продолжительности действия (промежуточные)

(Изофан инсулин ЧМ, Монотард НМ, Монотард МС) d) Инсулины длительного действия

(Ультратард НМ, Лантус, Детемир)

3. По способу очистки и чистоте препаратов

а) кристаллизованные

(«традиционные» препараты инсулина);

б) одно или монопиковые инсулины

(актрапид, инсулрап и др. );

в) монокомпонентные инсулины

(актрапид МС, семиленте МС, монотард МС, ультраленте МС).

9

Принципы дозирования и назначения при сахарном диабете.

Как известно, в физиологических условиях базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно (в том числе в отсутствии приема пищи, а также ночью) и составляет около 1 единицы инсулина в час.

При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме заметно уменьшается.

Чтобы поддержать уровень гликемии в пределах нормы во время приема пищи и после него, требуется значительная добавочная (стимулированная) секреция инсулина (приблизительно 1-2 единицы инсулина на каждые 10 г углеводов).

Активность инсулина измеряется в единицах действия (ЕД) или, что то же самое в данном случае, в международных единицах действия (МЕ).

1единицасоответствуетактивности1/24мг (41,66мкг)кристаллическогоинсулина.

Различия нет потому, что в СССР когда-то приняли международные единицы без изменений.

Интересна история становления единицы действия инсулина.

Фредерик Бантинг в 1922 году предложил считать единицей действия инсулина такое количество кубических сантиметров экстракта поджелудочной железы, котороев течение2- 4 часов доводило здорового кроликадо гипогликемии с уровнем СК 2,5 ммоль/л.

В повседневной жизни учёные стали называть эту единицу "кроличьей".

Чуть позже в том же году (видимо, кончились кролики) тем же коллективом была предложена "мышиная" единица - количество инсулина, необходимоедля доведения до конвульсий половины экспериментальной группы мышей.

На следующий год Международный комитет по стандартизации принял такое определение единицы действия инсулина:

"количество инсулина, потребное для снижения уровня глюкозы крови до уровня, при котором начинаются судороги у кроликов весом 2 кг, не получавших пищу в течение 24 часов".

Эта единица в честь Торонтской группы Бантинга и Беста получила название торонтской единицы действия инсулина. Чуть позже было обнаружено, что кролики бывают разные, и совсем не все падают в

10