Определение антибиотиков.

Антибиотики (от греч. anti - против, bios – жизнь) - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

Антибиотики – вещества преимущественно микробного происхождения, их полусинтетические и синтетические аналоги, способные в больших разведениях избирательно подавлять жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов.

Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Открытие и выделение антибиотиков является одним из крупнейших достижений современной науки. Число исследованных антибиотиков сегодня превышает 5500 и непрерывно растет, но в широкой медицинской практике используется примерно 80 антибиотических веществ и множество лекарственных форм на их основе. Необходимость изыскания новых препаратов этого ряда обусловлена в первую очередь развитием устойчивости (резистентности) микробов к существующим антибиотикам.

Понятие об антибиозе. Работы Л.Пастера, Флеминга, Н.И.Мечникова.

Открытие и последущая разработка многочисленных химиотерапевтических средств – крупнейшее достижение медицины XX в.

Родоначальником современной химиотерапии по праву считается выдающийся немецкий врач и химик Пауль Эрлих, который посвятил свою жизнь поискам средств лечения инфекционных заболеваний. Исходя из возможности избирательного связывания паразитом некоторых красителей, он в 1891 г. впервые предложил использовать метиленовый синий в терапии малярии. Практические результаты этого предложения были весьма скромными, но Эрлих продолжал поиск активных средств. Идея была той же самой. Основу препарата должно составлять вещество, избирательно связываемое микроорганизмом, к которому необходимо присоединить «токсоформную группу». Эрлих стремился получить препараты, которые бы избирательно накапливались и связывались в микробной клетке и губили ее, мало влияя на функции макроорганизма. Для этой цели он использовал соединения мышьяка. Большинство из них оказались слишком токсичными, и лишь в 1907 г. после долгих поисков ему удалось найти первое высокоэффективное средство (сальварсан) для лечения сифилиса, широко распространенного в то время.

Следующим этапом в развитии химиотерапии явилось создание антибактериальных препаратов. В 1932 г. Г. Домагк установил лечебное действие красного стрептоцида (пронтозила) при экспериментальной инфекции стрептококком.

Несколько лет спустя И. Я. Постовский и Л. Н. Голдырев сообщили о синтезе нового высокоэффективного средства – норсульфазола – и тем положили начало широкому поиску сульфаниламидов в нашей стране.

Подлинного триумфа химиотерапия достигла после открытия А. Флемингом (1929 г.) первого антибиотика – пенициллина, который в чистом виде был получен Флори и Чейном в

1940 г.

Внашей стране пенициллин был выделен в 1942 г. З. В. Ермольевой и Т. И. Балязиной, а производство было налажено в тяжелые годы Великой Отечественной войны.

Открытие пенициллина привело к интенсивной разработке проблемы антагонизма между микроорганизмами, обнаруженного впервые И. И. Мечниковым.

Впоследующие годы были выделены сотни антибиотиков, а на основе некоторых из них получены высокоэффективные полусинтетические препараты. Разработка новых природных

исинтетических химиотерапевтических средств интенсивно продолжается и в настоящее время. Химиотерапевтические средства предназначены для подавления жизнедеятельности возбудителей заболеваний в организме человека, поэтому они должны обязательно вступать в прямой контакт с микробом, червем и любым другим паразитом. Отсюда особое значение

2

приобретают вопросы распределения химиотерапевтических веществ в организме, их фармакокинетика.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам и механизмы ее формирования.

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и

приобретенной.

•Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.

Впроцессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защищены от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев»

вокружающую среду. Это может быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естественную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип резистентности стабилен, хорошо известен и изначально определяет целесообразность применения той или

иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.

• Гораздо более тревожной, ключевой проблемой современной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) является другой тип устойчивости микробов – приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно оказывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной полирезистентностью сразу к нескольким или многим представителям различных групп антибиотиков. Лечение больных инфекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1.Модификация мишени действия.

2.Инактивация антибиотика.

3.Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

3

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. Формирование метаболического "шунта".

Известны два основных механизма развития антибиотикорезистентности микробов – с помощью хромосомных факторов устойчивости и с участием плазмидных (внехромосомных) факторов. Наличие антибиотика в среде необходимо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селекционное давление»).

а) Хромосомный механизм антибиотикорезистентности не считается ведущим в клинике

(порядка 10 % случаев устойчивости), однако для определенных видов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решающее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, что с учетом быстрой размножаемости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая в последующих поколениях бактерий мутация делает их резистентными, причем резистентность поддерживается последующими контактами с антибиотиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и видов. Хромосомная резистентность имеет меньшее эпидемиологическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюдаются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибиотиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их природе генов устойчивости; чувствительность к антибиотику возвращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микроба с такой резистентностью.

б) Плазмидный механизм антибиотикорезистентности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) – кольцевые двухцепочечные ДНК – свободно присутствуют в цитоплазме бактерии и непосредственно не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с делением клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), определяющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотерапевтическим препаратам разной структуры. Плазмиды легко теряются бактерией в окружающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаще происходит в результате конъюгации – временного сцепления бактериальных клеток (особенно характерна для грамотрицательных микробов) или трансдукции – переноса фагами (чаще среди грамположительных микробов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распространения антибиотикорезистентности микробов внутри больниц, среди населения и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодействие – частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости.

Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорезистентности существует еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы временную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) ценой прекращения размножения. При этом химиотерапевтические средства, влияющие на синтезы белков, РНК, функции ДНК, образование стенки бактерий лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования микробами латентных («персистирующих») форм: l-форм, сферопластов, протопластов и др. Если неспецифические тканевые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные формы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается активность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными.

Основные причины, приводящие к утрате чувствительности микробов к антибиотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности, могут быть следующими:

4

а) микробы начинают вырабатывать ферменты, инактивирующие антибиотик либо путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, усложняющие его структуру с утратой активности, – аденилирование, фосфорилирование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микробы через плазмидный механизм); б) изменяется проницаемость клеточной оболочки или цитоплазматической мембраны

бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лактамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать химиотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменяется строение определенных участков рибосом, которые теряют

способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, в подобном же смысле может меняться структура белков-ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики или другие химиотерапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, левомицетин и др.).

Возможны и другие механизмы, а также сочетание разных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно носит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие препараты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.

Злободневность проблемы заставила выработать определенную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в медицине несколько направлений. Некоторые из них являются общими, другие касаются лишь отдельных групп антибиотиков.

1. Приобретенная тем или иным способом резистентность бактерий к антибиотику не является для них естественным состоянием, и, как только антибиотик надолго исчезает из среды, бактерии постепенно освобождаются от ненужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чувствительных микроорганизмов. Последние обладают большими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резистентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плазмиды.

Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6 – 12 месяцев), но полное изъятие антибиотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его высокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из-за серьезных побочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случаях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтернативы.

2. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для системной терапии и т. п. Теоретически это понимают все, но искоренить такую практику, особенно в амбулаторной медицине, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режима асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов лечения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промывание растворами антисептиков, использование полосканий, инстиляций антисептиками при рациональном выборе последних и т. п.).

3. Разработка препаратов, способных ингибировать ферменты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направление весьма успешно реализуется по отношению к бета-лактамазам

5

(пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ингибиторами («защищенные пенициллины») позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия. «Защищенные пенициллины» занимают весьма важное место в современной химиотерапии. Направление это в целом развивают весьма интенсивно. 4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиотикорезистентности состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Это – путь создания новых антибиотиков, с которыми микробы не встречались и к которым у них нет готовых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. На этом пути созданы новые поколения почти во всех группах антибиотиков. Возможности химиотерапии значительно расширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появлению новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно приобретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть).

Классификации антибиотиков

1. Классификация антибиотиков по спектру биологического действия:

а) Антибиотики, действующие преимущественно на грамм + и грамм - кокки: стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки и некоторые грамм + палочки (коринебактерии, клостридии, бациллы), возбудитель сифилиса:

-природные пенициллины,

-пенициллиназоустойчивые препараты,

-гликопептидные антибиотики,

-ристомицин и др.

б) Антибиотики широкого спектра действия:

-цефалоспорины,

-некоторые полусинтетические пенициллины,

-карбапенемы,

-аминогликозиды,

-тетрациклины и др.

в) Антибиотики с преимущественной активностью в отношении грамм - микроорганизмов:

-полимиксины.

-амидинопенициллины,

-мономактимы и др.

г) Противотуберкулезные антибиотики :

-стрептомицин,

-рифамицин,

-циклосерин,

-канамицин и др.

д) Противогрибковые антибиотики :

-нистатин,

-леворин,

-гризеофульвин и др.

е) Противоопухолевые антибиотики : -актиномицин С, -митомицин С,