«КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА»

Сократительная функция кардиомиоцитов рабочего миокарда является важнейшей для обеспечения:

-оптимального объема и скорости выброса крови левым желудочком в систолу (ударного объема),

-насосной функции в диастолу,

-для поддержания гемодинамики на уровне, необходимом для доставки достаточного количества крови всем органам и тканям.

При снижении сократимости миокарда развивается клиническая картина сердечной недостаточности (хронической и острой).

В основе развития всех патофизиологических проявлений сердечной недостаточности (гипоксия тканей, одышка, отеки, снижение переносимости физической нагрузки и т. д.) лежит ослабление кальций зависимой сократительной функции миокарда и уменьшение сердечного выброса.

В больном сердце нарушен процесс сопряжения возбуждения/сокращения.

Вхождение ионов Ca2+ из внеклеточной среды внутрь волокна в фазу возбуждения мембраны идет в замедленном темпе, требуется больше времени, чтобы «затравочная» концентрация Ca2+ внутри волокна достигла необходимой величины.

Соответственно медленнее освобождаются из саркоплазматического ретикулума депонированные там ионы Ca2+,их пиковая концентрация в миофибриллах нарастает постепенно и не достигает своевременно необходимого уровня, инициирующего энергичное и согласованное сокращение мышцы.

Сокращение становится вялым, неполным, растянутым во времени.

Для улучшения сократимости кардиомиоцитов при сердечной недостаточности используются кардиотонические средства, обладающие прямым положительным инотропным действием (греч. inos — волокно, мышца).

Выделяют две группы кардиотонических средств:

1)сердечные гликозиды;

2)негликозидные кардиотонические средства.

Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами:

2

1. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

- Ингибиторы Na+, К+-АТФазы - Сердечные гликозиды:

Дигоксин

Целанид

Строфантин

Коргликон

- Средства, повышающие содержание цАМФ

А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие β1-адренорецепторы: Дофамин Добутамин

Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III

Амринон

Милринон

2. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са

Левосимендан

Кардиотонические средства (средства с положительным инотропным действием) — вещества, обладающие способностью усиливать сократительную функцию миокарда за счет прямого влияния на физиологические механизмы процесса сокращения, используются для лечения сердечной недостаточности.

Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей.

3

Классификация кардиотонических средств

1. Нестероидные кардиотонические средства

1.1.Средства, стимулирующие β1 – адренорецепторы

-Допамин (допамина гидрохлорид, допмин)

-Добутамин

1.2.Ингибиторы фосфодиэстераз

-Амринон (инотроп)

-Милринон (коротроп)

1.3.Кальциевые сенситайзеры

-Левосимендан (симдакс)

-Пимобендан

-Адибендан

2.Стероидные кардиотонические средства – сердечные гликозиды

2.1. Препараты наперстянки

а) пурпуровой

–дигитоксин б) шерстистой

–дигоксин,

-целанид

2.2.Препараты строфанта Комбе

-строфантин К

2.3.Препараты ландыша

-коргликон

-настойка ландыша

2.4.Препараты горицвета

-настой травы горицвета

-микстура Бехтерева

-таблетки «Адонис-бром»

4

Классификация препаратов с инотропным действием (ВОЗ)

I КЛАСС – препараты, позитивная инотропия которых связана с усилением трансмембранного тока кальция внутрь кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ:

-IА – стимуляторы В-адренорецепторов, активирующие G – протеин аденилатциклазы

–добутамин

-IВ – ингибиторы фосфодиэстеразы, снижающей скорость катаболизма цАМФ. К их достоинствам относится сочетание положительной инотропии с вазодилатацией, к недостаткам – проаритмогенный эффект (повышение летальности при длительном применении)

–амринон

-милринон

-IС - прямые активаторы аденилатциклазы. Эти препараты могут продлевать потенциал действия, при этом частота сердечного ритма обычно повышается

-форсколин

-ID – модуляторы кальциевых каналов L – типа

IIКЛАСС – препараты, различными путями усиливающие внутриклеточную активность натрия:

-IIА – сердечные гликозиды

-IIВ – препараты, усиливающие трансмембранный приток натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы. Клинически не применяются в связи с высокой общей токсичностью, хотя обладают рядом благоприятных эффектов, включая вазодилатацию.

IV КЛАСС – препараты, удлиняющие реполяризацию и усиливающие сократимость.

При их применении накапливается кальций в миокарде.

Эти препараты также обладают комбинированным действием, включая ингибирование фосфодиэстеразы.

-альмокалант

-веснарион

-дофетилил

5

Адреномиметические средства.

Селективный бета1-адреномиметик добутамин и альфа-, бета-адреномиметик допамин (в определенном диапазоне доз), активируя бета1-адренорецепторы кардиомиоцитов, увеличивают уровень цАМФ (см. «Адреномиметики») и способствуют активации кальциевых каналов мембраны.

Поступление ионов кальция в цитоплазму усиливает мобилизацию Са2+ из депо, что и приводит к повышению ССС.

При этом ЧСС, проводимость и возбудимость также увеличиваются, но при использовании (внутривенно капельно) терапевтических доз препаратов — в небольшой степени.

Действие препаратов часто оценивается как кардиостимулирующее (особенно при быстром введении), так как оно сопровождается повышением кислородного запроса миокарда и истощением функциональных резервов.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы.

В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).

Применяется дофамин при кардиогенном шоке.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β1адреномиметиком.

Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью.

Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

Побочными эффектами являются:

-тахикардия,

-желудочковые и наджелудочковые аритмии,

-ишемия миокарда

-допамин вызывает тошноту и рвоту,

-повышает АД

6

Препараты с бета1-адреномиметическим действием при внутривенном капельном введении действуют быстро (через 1—2 мин), после прекращения инфузии эффект сохраняется 5—10 мин.

Дозы и скорость введения зависят от степени гемодинамических нарушений.

Показания к применению:

-ОСН,

-декомпенсация ХСН,

-кардиогенный шок.

Допамин используется также в комплексной терапии анафилактического, послеоперационного, токсического, травматического шока, особенно при пониженном АД.

7

Ингибиторы фосфодиэстераз.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления.

Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода.

Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон.

Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ.

Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом.

Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию.

В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.

Может вызвать небольшую гипотензию, иногда - сердечные аритмии.

Внутрь амринон не назначают, так как он вызывает многие побочные эффекты и при длительном применении укорачивает продолжительность жизни.

Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.

Ингибиторы фосфодиэстеразы:

-производные бипиридина амринон, милринон;

-производные имидазола эноксимон, пироксимон, феноксимон.

Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным.

8

Первые препараты — амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов.

Однако неожиданно выяснилось, что при назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность.

Причины неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при хронической сердечной недостаточности, когда отсутствует эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ1- рецепторов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг., хотя способность кофеина и теофиллина блокировать этот фермент стала известна намного раньше.

МИЛРИНОН (КОРОТРОП) и ЭНОКСИМОН в малых дозах блокируют преимущественно фосфодиэстеразу III, что активирует транспорт ионов кальция в области саркоплазматического ретикулума.

Вбольших дозах они снижают также активность цитоплазматических изоферментов фосфодиэстеразы и начинают усиливать транспорт Са2+ через сарколемму.

Вмалых дозах милринон и эноксимон усиливают сердечные сокращения без изменений их частоты, расширяют сосуды с уменьшением пред- и постнагрузки, стимул ируют липолиз, тормозят агрегацию тромбоцитов и продукцию цитокинов.

Вбольших дозах эти препараты увеличивают частоту сердечных сокращений и кислородный запрос миокарда, оказывают аритмогенное действие.

Препараты принимают внутрь и вводят в вену.

Период полуэлиминации милринона составляет 30 — 60 мин, при сердечной недостаточности он удлиняется вдвое.

Милринон и эноксимон противопоказаны при значительной артериальной гипотензии, шоке, инфаркте миокарда.

Нежелателен их длительный прием.

9

Кальциевые сенситайзеры.

К негликозидным кардиотоникам относятся также препараты, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам кальция.

Первым представителем этой группы является синтетическое соединение левосимендан (симдакс) - производное пиридазинон-динитрила.

Механизм его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам кальция, обусловленной связыванием препарата с тропонином С.

Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и обратимо связывается с насыщенным кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией конформации этого белка.

В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином.

Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином С.

Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и удаление Са2+ в это депо.

Это приводит к увеличению силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода.

Левосимендан расширяет коронарные и периферические артерии, активируя АТФзависимые калиевые каналы гладких мышц.

В результате возникает гиперполяризация мембран гладких мышц и снижается освобождение эндотелина-1.

Левосимендан уменьшает преднагрузку, постнагрузку и давление в малом круге кровообращения, повышает доставку кислорода к миокарду, усиливает почечный кровоток.

В высоких концентрациях он ингибирует и фосфодиэстеразу III.

Сосудорасширяющее действие левосимендана проявляется улучшением коронарного кровообращения, снижением общего периферического сопротивления сосудов, понижением давления в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и постнагрузки на сердце.

Все это благоприятствует нормализации работы сердца при его недостаточности.

Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обычно не наблюдается.

10

Для левосимендана характерна линейная фармакокинетика.

В организме левосимендан почти полностью метаболизируется.

Его биодоступность составляет 85%, связь с белками крови — 98%.

Препарат конъюгирует в печени с глутатионом с образованием неактивного метаболита, который выводится с мочой и желчью.

Период полуэлиминации левосимендана — 1 ч.

Через 24 ч постоянной внутривенной инфузии 5 % введенной дозы левосимендана трансформируется в активный метаболит.

Концентрация этого вещества нарастает в течение 4 сут.

Выводится в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 75 — 80 ч.

Левосимендан применяют для лечения острой сердечной декомпенсации.

Применяют его внутривенно путем инфузии.

Продолжительность введения - обычно 6-24 ч, хотя может быть и больше.

Положительный эффект сохраняется около недели (после прекращения инфузии).

Препарат хорошо переносится.

При длительном введении в вену левосмендан снижает прогрессирование сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда, улучшает показатели гемодинамики при острой сердечной недостаточности.

Во всех клинических исследованиях препарат уменьшал летальность.

Из побочных эффектов возможны:

-головная боль,

-артериальная гипотензия,

-головокружение,

-тошнота,

-гипокалиемия

-тахикардию,

-трепетание и фибрилляцию предсердий,

-экстрасистолию

Побочные эффекты левосимендана отмечаются у 2 — 6% пациентов.

Привыкание и синдром отдачи не развиваются.

11

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по благоприятному влиянию на течение сердечной недостаточности и отдаленный прогноз левосимендан отличается в лучшую сторону от других негликозидных кардиотоников.

Однако, для более обоснованных суждений об эффективности и безопасности препарата требуются дальнейшие исследования.

12

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца.

Сердечные гликозиды используются при лечении:

-сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца,

-поражениях миокарда разной этиологии,

-при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений:

-наперстянки пурпуровой (Западная Европа),

-наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал),

-наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье),

-желтушника раскидистого (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ),

-горицвета весеннего (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь),

-ландыша майского (Европейская часть России, Кавказ),

-строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной Африки),

-морского лука (Средиземноморье).

Вмедицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов,

получаемые из следующих растений:

-наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea) - дигитоксин;

-наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

-строфанта Комбѐ (Strophanthus Kombé) - строфантин К1;

-ландыша (Convallaria) - коргликон;

-горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Сердечные гликозиды, используемые в практике, и сегодня выделяют из растительного сырья.

Известно более 15 растений, которые содержат сердечные гликозиды и применяются или применялись в прошлом в клиниках.

Однако гораздо важнее в настоящее время хорошо владеть немногими основными, к тому же лучше изученными препаратами.

13

К их числу относятся:

—дигоксин, ланатозид Ц (целанид) — гликозиды листьев наперстянки шерстистой

(Digitalis lanata);

—строфантин (строфантин К), уабаин (строфантин Г) — гликозиды семян строфанта (Strophantus Kombe и Strophantus gratus).

Препараты растений, содержащих сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине.

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте.

За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.

Введение их в клиническую практику связывают с именем английского врача, ботаника и физиолога У. Уизеринга (1785).

Врастениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды.

Впроцессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды.

Вмедицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце.

Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард.

Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца.

Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы.

Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

14

Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардиокардиальным рефлексом.

Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия.

Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие).

Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается.

Втоксических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

Вхимическом отношении сердечные гликозиды являются эфирами стероидных агликонов с одним остатком специфического растительного сахара (дигитоксоза, цимароза и др.) — гликоном.

Агликон определяет взаимодействие гликозида с его рецептором в мембранах миофибрилл сердца и специфический эффект.

Гликон также необходим: он способствует всасыванию гликозида, проникновению через биологические барьеры и, возможно, в толщу мембраны миокардиальных волокон.

Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье колеблется в широких пределах в зависимости от условий произрастания и сбора, сушки и т. п.

Кроме того, препараты гликозидов постепенно теряют свою активность, особенно при неправильном и длительном хранении.

Поэтому периодически производится определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сердечные гликозиды.

Биологическая стандартизация препаратов осуществляется в соответствии с ГФ ХIII на лягушках или кошках (редко).

Сущность метода состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца.

15

Возможные механизмы кардиотонического действия.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов.

Это приводит к нарушению тока Na+ и К+.

В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается.

При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-обмен.

Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме.

В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы.

На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума.

При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект.

Ионы Са2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда.

Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

16

Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а-в - этапы действия сердечных гликозидов; минус - угнетающее действие;

(↑) - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.

17

По Виноградову:

Сердечные гликозиды связываются со своим рецептором в мембране мышечного волокна.

Таким рецептором является Na+/K+-АТФаза мембраны, осуществляющая выведение ионов Na+ из клетки и возвращение ионов K+ (соотношение 3 : 2) в фазу реполяризации и расслабления миофибрилл.

В результате связывания с гликозидом (взаимодействует с сульфгидрильными группами фермента) АТФаза частично ингибируется, в цитозоле создается некоторый избыток ионов Na+ против обычного, содержание ионов K+ снижается.

На таком фоне уменьшается выведение поступивших в клетку ионов Ca2+ посредством обменного механизма Na+/Ca2+ в период расслабления кардиомиоцитов.

В следующую фазу возбуждения ионы Ca2+ быстрее достигают нужных концентраций в зоне сократимого белка.

Скорость, согласованность и сила сокращения волокон миокарда возрастают, приближаясь к нормальным величинам (положительный инотропный эффект), более продуктивно используется энергия АТФ.

Нормализация содержания ионов Ca2+ в фазе диастолы способствует поддержанию тонуса сердечной мышцы (положительный тонотропный эффект), сниженного при сердечной недостаточности.

Первичное положительное действие сердечных гликозидов на сократительную функцию миокарда реализуется в виде увеличения скорости развития напряжения миокарда, величины и скорости нарастания ССС, возрастания ударного объема (УО).

Укорачиваются все фазы систолы, уменьшается количество остаточной крови в полостях желудочков, ее давление, уменьшается дилатация сердца, увеличивается диастола.

Существенному удлинению диастолы и урежению ритма сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект) способствует рефлекторная активация парасимпатических (вагусных) влияний на синусовый узел (водитель ритма).

В основе этого действия лежит прежде всего положительный инотропный эффект сердечных гликозидов.

Во время усиленного систолического сокращения толчком крови активируются барорецепторы дуги аорты и каротидного клубочка, а также прессорецепторы миокарда, реагирующие на сильное сокращение желудочков.

18

Раздражение этих рецепторов по афферентным проводникам приводит к активации ядер вагуса и усилению тормозной вагусной импульсации, приводящей к снижению возбудимости и автоматизма синусового узла и урежению ЧСС.

Кроме того, гликозиды наперстянки хорошо проникают в ЦНС и могут непосредственно в небольшой степени активировать центры вагуса; отрицательный хронотропный эффект у них выражен сильнее, чем у гликозидов строфанта.

Немаловажно также и то, что по мере ослабления сердечной недостаточности и нормализации гемодинамики постепенно устраняется избыточная симпатическая импульсация на сердце, приводящая к тахикардии, возникающей у больных рефлекторно, как один из компенсаторных механизмов, поддерживающих МОК.

Таким образом, под влиянием сердечных гликозидов диастола становится более длительной, что создает благоприятные условия для отдыха и питания миокарда (это происходит только во время диастолы).

Улучшение кровотока в органах приводит к устранению гипоксии тканей, уменьшению одышки, снижению до близкой к норме массы циркулирующей крови, застойных явлений, увеличению диуреза, нормализации веса больных — вся цепь патологических расстройств гемодинамики, характерных для сердечной недостаточности, и связанных с ними нарушений в работе органов последовательно «раскручивается» в обратную сторону.

В начале терапии гликозидами замедление проводимости в атриовентрикулярном узле (отрицательный дромотропный эффект) в основном обусловлено повышением тонуса вагуса.

Оно более выражено при применении препаратов наперстянки (дигоксин, ланатозид Ц).

По мере продолжения терапии преобладающей причиной замедления проводимости становятся местные изменения электролитного баланса, вызванные гликозидами (такое замедление проводимости уже не снимается атропином).

Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов используется для лечения предсердных тахикардий и тахиаритмий (мерцательной аритмии) с целью воспрепятствовать переходу этих расстройств на желудочки.

19

Химическая структура сердечных гликозидов.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона).

Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом.

Гликон может быть представлен разными сахарами.

Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов.

От сахаристой части нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях.

Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее.

Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты.

Кардиотонический эффект связывают с агликоном.

Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов.

Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен).

Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.

Сердечные гликозиды легко подвергаются гидролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному).

Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды.

20

Последним объясняется возможность гидролитического расщепления первичных (генуинных) гликозидов в самом лекарственном сырье в период его хранения или подготовки к обработке.

Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо.

Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название

карденолиды.

Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу

буфадиенолидов.

Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов.

Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб

(Bufo).

Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

21

Фармакокинетика сердечных.

Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств.

Неполярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через мембраны.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 % введенной дозы.

У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация сердечных гликозидов в крови повышается.

В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками.

При тиреотоксикозе связывание сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается.

Соответственно концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже или выше, чем у здоровых лиц.

Дигоксин проникает через плаценту.

Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково.

Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (9095%) и дигоксин (5080%), хорошо - целанид (20-40%).

Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются.

Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин).

Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям.

В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы.

22

Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени.

Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина).

Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются).

При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов.

Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям.

Строфантин выделяется в неизмененном виде.

По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.

1. Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина.

С белками прочно связано 95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно.

Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации.

Снижение доли связанной фракции всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.

23

Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %.

Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь.

Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день.

2. Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивное соединение.

Это может стать причиной толерантности.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин).

Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови.

Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

3. Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %).

В крови незначительно связываются с белками.

Быстро проникают в миокард.

Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют.

24

Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.

Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.

Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин.

Полная терапевтическая доза элиминируется в течение двух-трех дней.

К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука.

В медицинской практике используют средство для приема внутрь

МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).

Механизм действия сердечных гликозидов.

25

Влияние на сердце

Сердечные гликозиды оказывают: положительные — инотропный, тонотропный,

отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты.

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие

Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos

— волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.

У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.

В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.

Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой.

Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда.

Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая система и нервный аппарат.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца.

Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла.

Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно.

26

Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом.

Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя.

При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают.

При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен).