41

При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле.

В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации — нифедипина короткого действия, возникает рефлекторная

тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови.

Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.

Нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар) вызывает выраженное расширение коронарных сосудов, снижает артериальное давление.

На сердце оказывает небольшое отрицательное инотропное действие, однако оно компенсируется рефлекторной тахикардией и поэтому не проявляется.

В итоге для нифедипина основой антиангинального эффекта

является расширение коронарных сосудов.

Кроме того, имеет значение уменьшение постнагрузки на сердце, что сокращает его потребность в кислороде.

Основное применение препарата - лечение стенокардии, а также артериальной гипертензии.

Противоаритмическая активность нифедипина выражена мало и практического интереса не представляет.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Эффект развивается через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6-8 ч.

Приблизительно 90% препарата связывается с белками плазмы. Выделяется из организма почками.

Применяют его внутрь и сублингвально.

Побочные эффекты:

-головная боль,

-рефлекторная тахикардия,

-отеки,

-иногда кожные высыпания,

-лихорадка.

42

Антиангинальное действие нифедипина и амлодипина связано со способностью:

-расширять коронарные сосуды,

-снимать коронароспазм.

При этом они в целом увеличивают коронарный кровоток и улучшают поступление кислорода к миокарду, уменьшая таким образом ишемию.

Кроме того:

-расширяют периферические артерии,

-снижают ОПС,

-уменьшают постнагрузку сердца, облегчая его работу.

БКК группы нифедипина практически не оказывают влияния на сократительную деятельность миокарда и проводимость, но рефлекторно могут увеличивать ЧСС, из-за чего потребность сердца в кислороде несколько увеличивается — в этом проявляется некоторая «злокачественность» их

коронарорасширяющего действия.

43

БКК второго и третьего поколений.

В настоящее время созданы производные дигидропиридина II и III поколений с более совершенными фармакокинетическими свойствами и более активные, что позволяет назначать их 1—2 раза в сутки и в меньших дозировках, чем препараты I

поколения: нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин,

амлодипин.

Из них нисолдипин обладает наиболее избирательным действием на коронарные сосуды.

Средства II — III генераций, медленно расширяя артерии, реже вызывают симпатическую активацию.

Все же, нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобождением и другие дигидропиридины II генерации, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую селективность по отношению к артериям, характеризуются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов.

Это обусловлено значительными колебаниями их концентрации в крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия.

Большинство средств II генерации приходится принимать два раза в сутки.

Средства III генерации амлодипин и лацидипин отличаются действием в течение 24 — 36 ч и избирательным влиянием на кальциевые каналы артерий (эффект амлодипина на артерии в 80 раз больше, чем на сердце).

Большая продолжительность действия амлодипина обусловлена его длительным периодом полуэлиминации (35 — 52 ч) и медленным удалением из поверхностного слоя липидов мембран.

Лацидипин также действует длительно, хотя имеет период полуэлиминации 8 — 14

ч.

Такое противоречие объясняется значительным накоплением препарата в глубоком слое мембранных липидов.

Концентрация лацидипина в мембранах в 10 — 15 раз выше, чем амлодипина.

Как известно, дигидропиридиновые рецепторы локализованы в глубоких слоях клеточной мембраны, поэтому у лацидипина больше возможностей взаимодействовать с рецепторами, чем у амлодипина.

Дилтиазем по влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом и производными дигидропиридина.

44

При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила.

Дилтиазем вызывает умеренную брадикардию, тормозит атриовентрикулярную проводимость, не нарушает сократимость миокарда.

Блокаторы кальциевых каналов хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных эффектов.

При терапии верапамилом и в меньшей степени — при назначении дилтиазема:

-возникает брадикардия,

-нарушается атриовентрикулярная проводимость,

-ухудшается течение сердечной недостаточности.

Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повышать конечнодиастолическое давление в левом желудочке.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия):

-вызывают тахикардию,

-чувство жара,

-гиперемию лица и верхней части плечевого пояса (flashing).

У20 — 30% больных развивается значительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся ишемией миокарда.

При выраженном атеросклерозе коронарных сосудов может появляться синдром «коронарного обкрадывания» — расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови, направляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расширению сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов:

-головная боль,

-головокружение,

-ухудшение зрения,

-гиперплазия слизистой оболочки десен,

-тошнота,

-обратимое нарушение функций печени,

-кашель,

-одышка,

-отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах.

Мочегонные средства при таких отеках неэффективны.

45

Редко блокаторы кальциевых каналов вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее влияние ионов кальция на секрецию инсулина.

Верапамил может вызывать гипогликемию, так как тормозит гликогенолиз в печени.

Во время терапии необходим систематический контроль над концентрацией глюкозы в крови.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в два-три раза реже, чем нифедипин в обычных таблетках и капсулах.

При применении нимодипина в больших дозах описано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Через два месяца курсовой терапии нифедипином появляется толерантность к его антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию.

При систематическом приеме верапамила в течение трех месяцев эти же эффекты усиливаются.

Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных вазоспастической стенокардией сопровождается спустя 2 — 7 ч сильным спазмом коронарных сосудов.

Коронарный вазоспазм протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при:

-кардиогенном шоке,

-выраженной артериальной гипотензии,

-в первые 8 дней после инфаркта миокарда,

-клинически значимом субаортальном стенозе,

-синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией,

-остром мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением,

-индивидуальной непереносимости,

-в первые три месяца беременности

-при кормлении грудным молоком.

Верапамил и дилтиазем, кроме того, не назначают при:

-брадикардии,

-синдроме слабости синусного узла,

-атриовентрикулярной блокаде II — III степени,

-синоатриальной блокаде,

-в комбинации с β-адреноблокаторами у больных декомпенсированной сердечной недостаточностью.

46

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы большое значение имеют не только кальциевые каналы L-типа, но и транзиторные каналы Т-типа.

Кальциевые каналы Т-типа называют низкопороговыми, так как они открываются при разности потенциалов -40 мВ.

Кальциевые каналы L-типа относят к высокопороговым: они открываются при -20

мВ.

Кальциевые каналы L-типа относятся к потенциалзависимым кальциевым каналам.

В сердце кальциевые каналы Т-типа локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье.

Кальциевые каналы Т-типа играют важную роль в активации синусного водителя ритма, т.е. в регуляции ритма сердечных сокращений.

Кроме того, они важны для регуляции проводимости в предсердно-желудочко- вом узле.

Всократительном миокарде желудочков Т-каналы почти не определяются и поэтому существенно не влияют на его функцию.

Вэтом случае основную роль играют L-каналы.

Всосудах находятся кальциевые каналы L- и Т-типов, активация которых повышает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к их сокращению.

Кальциевые каналы Т-типа обнаружены также в таламусе, в разнообразных секреторных клетках и других тканях.

Удалось создать препарат (мибефрадил), блокирующий преимущественно кальциевые Т-каналы (особенно сосудов).

Чувствительность к нему L-каналов в 20-30 раз меньше, чем Т-каналов.

Основные эффекты препарата - расширение коронарных и периферических сосудов.

Отсюда вытекают и два показания к его применению - в качестве антиангинального и гипотензивного средства.

Однако практическое использование препарата было приостановлено, так как он вызывает серьезные побочные эффекты.

Тем не менее дальнейший поиск эффективных и безопасных блокаторов кальциевых Т-каналов представляет несомненный интерес.

47

Активаторы калиевых каналов.

Препараты, относящиеся к этой группе (пинацидил, никорандил и др.), открывают калиевые каналы (КАТф-каналы), просвет которых регулируется внутриклеточным АТФ.

При этом из гладкомышечных клеток выходят ионы калия, что приводит к гиперполяризации.

На этом фоне потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и соответственно внутриклеточное содержание ионов кальция уменьшается.

В результате тонус гладких мышц сосудов снижается.

Одним из первых препаратов этой группы является пинацидил.

Он вызывает расширение коронарных и периферических сосудов. Уменьшает постнагрузку на сердце.

Увеличивает частоту сердечных сокращений.

Уменьшает содержание в плазме крови холестерина и триглицеридов.

Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает применение пинацидила для монотерапии.

Из неблагоприятных эффектов отмечаются:

-отеки,

-головная боль,

-сердцебиение,

-тахикардия,

-гипертрихоз и др.

Иногда назначается при вазоспастической форме стенокардии, а также при сердечной недостаточности.

Выраженной антиангинальной эффективностью обладает никорандил.

Он активирует калиевые каналы и, кроме того, является донатором NO (нитратоподобное действие).

Расширяет коронарные сосуды.

Снижает тонус артерий и вен, благодаря чему уменьшает пост- и преднагрузку на сердце.

Повышает частоту сердечных сокращений.

Применяется при стабильной и вазоспастической стенокардии, при артериальной гипертензии.

48

Из побочных эффектов возможны:

-аритмогенное действие,

-головная боль (часто),

-головокружение,

-сердцебиение,

-диспепсические явления и др.

Высказывается предположение о наличии у активаторов калиевых каналов кардиопротекторного действия.

Амиодарон

49

АМИОДАРОН — аналог тиреоидных гормонов.

Это производное бензофурана:

-содержит 37 % йода в молекуле,

-взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток,

-как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ионных каналов.

Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической активности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:

1.замедляет спонтанную деполяризацию - блокирует кальциевые и инактивированные натриевые каналы;

2.удлиняет ЭРП - блокирует калиевые каналы ;

3.нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;

4.неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;

5.препятствует фибрилляции желудочков.

Амиодарон:

-замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях,

-не нарушает сократимость миокарда,

-расширяет коронарные сосуды - неконкурентно блокирует α-адренорецепторы,

-снижает потребность сердца в кислороде,

-способствует сохранению его энергетических ресурсов - блокирует β- адренорецепторы,

-вызывает умеренную артериальную гипотензию.

Амиодарон плохо всасывается из кишечника и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 20 — 40%).

Концентрация амиодарона в миокарде выше, чем в плазме крови, в 20 раз, в жировой ткани выше в 300 раз.

Противоаритмический эффект развивается только после накопления препарата в миокарде через 6 — 8 дней.

Для достижения быстрого лечебного действия амиодарон вливают в вену капельно в насыщающей дозе в течение 24 ч.

Поддерживающие дозы составляют примерно половину насыщающих доз. Более 95 % молекул амиодарона связано в белками крови.

В печени амиодарон подвергается деэтилированию в метаболит, лишенный

50

противоаритмической активности.

Основное количество амиодарона (90%) выводится с желчью.

Период полуэлиминации составляет 28 — 30 дней.

После отмены противоаритмическое влияние сохраняется на протяжении 10 — 150 дней.

Амиодарон является сильным ингибитором метаболизма ксенобиотиков, а также тормозит экскрецию многих лекарственных средств в почках.

Амиодарон назначают при:

-синусовой тахикардии,

-трепетании и фибрилляции предсердий,

-пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии,

-синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта,

-желудочковой тахикардии и экстрасистолии,

-гипертрофической кардиомиопатии,

-тяжелой сердечной недостаточности

-как антиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии.

Камиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее.

Достоинства амиодарона:

-возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта миокарда

-у больных сердечной недостаточностью,

-отсутствие аритмогенного влияния

-отсутствие синдрома«отдачи» после прекращения терапии.

При кратковременном применении амиодарон нетоксичен.

У 17 — 52 % пациентов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты:

-брадикардия,

-артериальная гипотензия,

-тошнота,

-тремор,

-атаксия,

-гипоили гиперфункция щитовидной железы,

-обострение бронхиальной астмы,

-фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи),

-нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта