10.Средства,_применяемые_при_нарушении_коронарного_кровообращения

21

Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина).

Механизм его лечебного действия включает ряд компонентов.

Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коронарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего действия.

Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются.

Вместе с тем нитроглицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой.

Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект.

Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием.

Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред-

ипостнагрузки на сердце.

Всвою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде.

Вэтих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется.

По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.

Вотношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO).

Ворганизме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы.

Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последняя вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+,

что приводит к релаксации гладких мышц сосудов.

22

Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда.

Это происходит благодаря ряду эффектов.

Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда.

Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов.

Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии.

Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц

внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

23

Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение.

Эти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает

возникать.

Вместе с тем способность устранять явления стенокардии сохраняется.

При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса.

Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание развивается в течение 24 ч).

При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.

Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже возникшего приступа стенокардии.

Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1-2 капли на кусочке сахара).

Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2-3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии.

Эффект непродолжителен (до 30 мин).

Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии).

Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончиках для ингаляционного введения.

Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия.

Созданы особые микрокапсулированные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание.

Одним из таких препаратов является сустак - нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь.

Действие начинается через 10-15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч).

24

Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина.

Аналогичным по продолжительности действия (3-4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну.

Более продолжителен эффект нитронга (до 7- 8 ч). Принимают его внутрь в таблетках.

Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15-30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином.

Следует учитывать, что при применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается быстро - в течение 8-24 ч.

Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8-10 ч), затем делают интервал в 12 ч.

Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.

Привыкание, а также лекарственная зависимость могут возникать у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.

25

Препараты изосорбида динитрата. Особенности действия. Фармакологические эффекты. Показания и

противопоказания к применению. Побочные эффекты. Формы выпуска.

Книтратам длительного действия относятся:

-нитросорбид (изосорбида динитрат),

-эринит (пентаэритритил тетранитрат, нитропентон)

-изосорбида мононитрат (моночинкве).

Их эффективность несколько меньше, чем пролонгированных препаратов нитроглицерина.

При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1-4

ч.

Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6-8 ч).

Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо.

Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени.

Возможны диспепсические явления.

При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам

26

Препараты изосорбида-5-мононитрата. Особенности действия. Фармакологические эффекты. Показания и

противопоказания к применению. Побочные эффекты. Формы выпуска.

27

Нитратоподобные соединения.

Молсидомин. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты.

МОЛСИДОМИН (ДИЛАСИДОМ, КОРВАТОН) — производное сиднонимина, применяется с 1972 г.

Близок по механизму действия и применению к нитратам.

Он не обладает свойствами психостимулятора в отличие от средства аналогичной химической структуры — сиднокарба.

Активные метаболиты молсидомина SIN-I и SIN-IA имеют функционально активную группу — NO, поэтому гемодинамическое действие молсидомина такое же, как у нитратов.

Подобно нитратам обладает периферическим венодилатирующим действием, снижает преднагрузку, а также постнагрузку сердца.

Благодаря такому действию уменьшается потребность миокарда в кислороде. Благоприятно влияет на внутрисердечную гемодинамику, вызывает

перераспределение коронарного кровотока в субэндокардиальные отделы. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Он снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий).

Улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, тормозит внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбоксана А2), снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.

Характер изменений общей и внутрисердечной гемодинамики сказывается положительно на состоянии больных как стенокардией, так и ХСН.

Молсидомин хорошо всасывается из полости рта и кишечника, оказывает антиангинальное действие через 2 — 10 мин при приеме под язык и спустя 1 ч после назначения внутрь.

Впечени превращается в активные метаболиты SIN-I (3-морфолиносиднонимин) и SIN-IA (N-морфолино-N-аминоацетонитрил).

Длительность терапевтического эффекта молсидомина — 5 — 7 ч, период полуэлиминации — 3,5 ч.

Втаблетках пролонгированного действия молсидомин эффективен в течение 12 ч.

28

Разработана лекарственная форма молсидомина для введения в вену.

Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стабильной стенокардии (при толерантности к нитратам), а также в таблетках внутрь для курсового лечения стабильной стенокардии, ранней постинфарктной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, легочной гипертензии, гипертонической болезни у пожилых пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.

Побочное действие молсидомина — головная боль и артериальная гипотензия — выражены слабее, чем при терапии нитратами.

К молсидомину не возникает толерантность.

Характер изменений общей и внутрисердечной гемодинамики сказывается положительно на состоянии больных как стенокардией, так и ХСН.

Препарат противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии, кардиогенном шоке, геморрагическом инсульте, в первые 3 мес. беременности, индивидуальной непереносимости.

При выраженной артериальной гипотонии,коллапсе, остром ИМ, протекающем с гипотонией, токсическом отеке легких препарат противопоказан.

29

30

Блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

1.в синусном и атриовентрикулярном узлах вызывают деполяризацию;

2.в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, создают возможность взаимодействия актина и миозина, активируют АТФ-азу миофибрилл;

3.в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином.

Врезультате этих эффектов ионы кальция:

-вызывают тахикардию,

-облегчают атриовентрикулярную проводимость,

-усиливают сократительную функцию миокарда,

-повышают его потребность в кислороде,

-суживают артерии.

Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов Lm-типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий.

Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла.

Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламинопропиламина (табл. 63).

Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:

1.блокаторы открытых кальциевых каналов сердца — производные фенилалкиламина;

2.блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц — производные 1,4-дигидропиридина;

3.блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций — производные бензотиазепина.

Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их избирательное действие на кальциевые каналы проводящей системы и сократительного миокарда или артерий.