10.Средства,_применяемые_при_нарушении_коронарного_кровообращения

11

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение.

Органические нитраты. Механизм антиишемического действия. Основные фармакологические эффекты.

Первое место среди нитратов по надежности действия и широте применения принадлежит нитроглицерину, предложенному в качестве антиангинального средства еще в 1846 г.

Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро.

Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль.

Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки нитроглицерина.

В1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного применения.

В1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии.

По иронии судьбы одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.

Как и другие нитраты, нитроглицерин оказывает прямое тормозное миотропное влияние на гладкомышечные элементы сосудов.

Основные механизмы действия нитратов, определяющие их антиангинальный эффект:

—преимущественное расширение емкостных (крупных венозных) сосудов с увеличением депонирования крови в них, ограничением венозного возврата к сердцу (снижением преднагрузки), понижением давления и объема крови в сосудах малого круга, давления наполнения левого желудочка, остаточного объема и давления в нем во время диастолы.

Эти гемодинамические сдвиги играют решающую роль;

—менее выраженное, но полезное снижение тонуса артериол, в результате чего уменьшаются сопротивление на выходе крови из сердца в фазу систолы (снижение постнагрузки), напряжение, развиваемое миокардом, ударный индекс и работа левого желудочка.

Врезультате этого уменьшается нагрузка на левый желудочек, испытывающий кислородное голодание, понижается потребность его в кислороде, возрастает коронарный кровоток.

Конфликт между кислородным запросом сердца и возможностью его обеспечения устраняется.

12

По коронарорасширяющему действию нитраты уступают многим спазмолитикам, значительно превосходя их по клинической эффективности, — свидетельство второстепенной роли этого эффекта.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина через катетер больным ИБС существенно не изменяет функции сердца и не повышает переносимости ими физических нагрузок.

Однако нитроглицерин и другие нитраты отличают от большинства спазмолитиков две особенности коронарорасширяющего действия:

1)преимущественное расширение крупных коронарных артерий, вследствие чего увеличивается перфузионное давление на входе в склерозированные сегменты сосуда, кровоток в ишемизированной зоне растет больше или так же, как в здоровых; феномен «обкрадывания» не характерен;

2)изменение внутримиокардиального распределения кровотока в пользу наиболее уязвимых субэндокардиальных областей.

Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO).

NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы.

Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ.

Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина (рис. 9).

Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.

Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.

Антиангинальное действие нитратов связано с высвобождением активного радикала — оксида азота (NO), который, активируя гуанилатциклазу, стимулирует в гладкомышечных клетках образование цГМФ.

Последний через цГМФ-зависимую протеинкиназу вмешивается в процессы сокращения.

Происходит дефосфорилирование легких цепей миозина, и возникает расслабление гладких мышц.

Нитраты вызывают расслабление многих гладкомышечных органов: бронхов, желчного пузыря, желчных протоков, сфинктера Одди, желудочно-кишечного тракта, мочеточников.

Но на сосуды они оказывают более выраженное избирательное действие благодаря особенностям метаболизма сосудистых клеток и лучшей биодоступности.

13

В результате восстановительного гидролиза в печени нитраты превращаются из жирорастворимых эфиров в водорастворимые метаболиты и неорганические нитриты, предшественники NO.

Фармакологические и биохимические свойства нитратов идентичны свойствам NO.

Нитраты используются в разнообразных лекарственных формах, которые определяют путь введения, скорость наступления и длительность эффекта.

Если лекарство назначается для предупреждения приступов стенокардии, срок наступления его действия не играет решающей роли.

При купировании же приступа стенокардии фактор времени может иметь абсолютное значение.

С учетом этих требований выпускаемые лекарственные формы нитратов позволяют осуществить выбор препаратов по конкретным показаниям (табл. 68).

Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.

14

Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов.

Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.

Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сердечных сокращений.

При ишемической болезни сердца венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого желудочков, конечное диастолическое давление и напряжение миокарда.

Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.

Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению сосудистого сопротивления.

Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недостаточности.

Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы фиксируется в коронарной системе.

При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию кровью зон ишемии миокарда.

Нитраты устраняют спазм коронарных артерий.

Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.

Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД.

Тахикардия обусловлена рефлекторной симпатической активацией.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:

1)снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширение вен)

ипостнагрузку (расширение артерий);

2)расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны ишемии в глубоких слоях миокарда;

3)тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.

15

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.

Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике.

Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для сублингвального приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия.

Биодоступность нитроглицерина (5 — 9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата — 20 — 25%.

Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.

Нитраты назначают для лечения:

-стенокардии,

-острого инфаркта миокарда

-хронической сердечной недостаточности.

Препараты принимают в положении сидя.

В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.

При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ, ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и флаконах).

Таблица Препараты нитратов

16

17

Критерии эффективности нитратов:

-легкая головная боль,

-увеличение частоты сердечных сокращений на 7 — 10 в мин,

-снижение систолического АД на 10 — 15 %,

-уменьшение частоты и количества приступов стенокардии,

-рост толерантности к физической нагрузке,

-исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ.

Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.

При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам.

Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к антиангинальному и противоишемическому влиянию.

В наибольшей степени толерантность вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Нитродерм»)

появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не

развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед.

Постоянная внутривенная инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 % больных.

Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):

1) нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы — NO2 в группу — NO сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);

2)NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;

3)снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ фосфодиэстеразой;

4)из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;

5)происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина

II);

6)ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.

Для предупреждения толерантности используют следующие методы:

1)увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;

2)назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают препараты на ночь);

3)чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;

4)применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин,

18

метионин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.

После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром «раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение периода изгнания.

Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи

(синдром рикошета, withdrawal, rebound).

У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом (быстро активируются сосудосуживающие факторы).

19

Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия.

Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.

Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат).

Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление.

Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости.

Вкачестве корректоров применяют венотонизирующие средства — ментол (входит

всостав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовоспалительные препараты.

Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией.

Очень редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой.

Препараты для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие.

Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать

сисчезновением ишемии миокарда.

Утаких больных возникает безболевая ишемия миокарда.

Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.

Нитраты противопоказаны при:

-плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия),

-аллергических реакциях,

-шоке, низком АД,

-инфаркте миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией,

-кровоизлиянии в головной мозг,

-травме головы,

-повышенном внутричерепном давлении,

-токсическом отеке легких,

-митральном и аортальном стенозе,

-глаукоме,

20

- тяжелой анемии.

Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком.

Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.

Для приема внутрь созданы специальные микрокапсулированные формы веществ, содержащие гранулы с разной (заданной) скоростью резорбции, что позволяет назначать их с разными промежутками времени: от 1 до 3—4 раз в сутки.

Нитраты растворимы в жирах и хорошо проникают через слизистые и неповрежденную кожу.

Для введения нитратов через слизистые оболочки полости рта препараты выпускаются в форме специальных таблеток, капсул, аэрозолей и полимерных пленок, наклеиваемых на десну.

Некоторые из этих форм применяются только для купирования приступов (под язык таблетки, капсулы, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата).

Для накожного применения нитроглицерин изготавливается в форме пластыря (трансдермальная терапевтическая система).

Эффект при применении накожной формы развивается не быстро и продолжается до 8—12—24 ч.

Внезапное прекращение приема нитратов после длительной терапии ими нередко вызывает «синдром отдачи»: усиление характерных болей в грудной клетке, уча-щение приступов стенокардии; описаны инфаркты миокарда и случаи внезапной смерти.

Поэтому прекращение систематической терапии нитратами должно осуществляться путем постепенного снижения доз и частоты приемов.

Препараты нитроглицерина. Особенности действия. Фармакологические эффекты. Показания и противопоказания

к применению. Побочные эффекты. Формы выпуска.