53
Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц.
В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД.
Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту).
Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими.
Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.
Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:
•ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
•паралич дыхательного центра;
•судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
•паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н- холинорецепторов;
•отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.
При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.
Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность.
Летальный исход может наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.
Неотложная помощь при интоксикации ФОС:
•выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;
54
•удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;
•инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;
•ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;
•уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.
Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов
— защита перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм) и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты — дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).
Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь.
Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается.
Реактиваторы эффективны на начальной стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится резистентной.
Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.
ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах.
ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.
При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу 2 — З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима.
Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах.
55
При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима.
Затем введение атропина повторяют по 1 — 3 мл каждые 5 — б мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков.
Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч.
За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг, высшая суточная доза — 3 мг). Средняя доза дипироксима — 450 — 600 мг.
Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл 40% раствора каждые 30 — 40 мин, суточная доза — 3 — 4 г.
В последующие 2 — 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию.
При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов — ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива).
Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог.
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.
При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом.
Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга.
Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие алкил фосфаты.
В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.
56
П р о к и н е т и к и.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта, действует как прокинетик.
Он является агонистом пресинаптических рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения.
Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюксэзофагите, парезе желудка, хроническом запоре.
В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев.
Побочное действие цисаприда — боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия.
Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии.
При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание.
С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым больным.
57
М-холиномиметические средства.
Изучено множество природных алкалоидов, а также синтетических эфиров холина, обладающих М-холиномиметической активностью.
В настоящее время в медицинской практике используется один представитель этой группы — пилокарпин — алкалоид листьев южноамериканских растений рода Pilocarpus (сейчас его получают синтетическим путем), который оказывает неселективное прямое активирующее влияние на М-холинорецепторы всех подтипов (М1, М2, М3).
Из рассмотренной выше табл. 25 (локализация М-холинорецепторов в организме) следует, что действие М-холиномиметиков в первую очередь направлено на органы, получающие парасимпатическую иннервацию.
Возбуждая М-холинорецепторы этих органов, М-холиномиметики как бы имитируют раздражение соответствующих нервов.
Поскольку кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синоатриальный и атриовентрикулярный узлы сердца (мышца желудочков парасимпатических волокон не получает), действие М-холиномиметиков направлено на функцию именно этих отделов проводящей системы.
Частота разрядов в синусном узле, ведущем ритм, уменьшается пропорционально силе активации М2-холинорецепторов.
Вследствие брадикардии, которая может быть очень резкой, снижаются АД и минутный объем сердца.
При внутривенном введении М-холиномиметиков возможна внезапная остановка сердца.
По этой причине назначение М-холиномиметиков в вену не практикуется.
Введение М-холиномиметиков обычно сопровождается гипотонией за счет: а) замедления работы сердца;
б) возбуждения M3-холинорецепторов эндотелия сосудов и секреции этими клетками особого релаксирующего фактора (оксида азота), что приводит к рас-
58
ширению сосудов;
в) возбуждения M2-холинорецепторов, тормозящих выброс норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, иннервирующих сосуды.
Из других сторон фармакодинамики М-холиномиметиков следует отметить влияние на бронхи.
Суживая бронхи и повышая секрецию бронхиальных желез,они могут вызывать приступ удушья, особенно у больных, страдающих бронхиальной астмой.
В этом плане действие М-холиномиметиков всегда неблагоприятно.
М-холиномиметики повышают тонус и возбуждают сокращение кишечника и мочевого пузыря, расслабляя одновременно сфинктеры.
Скорость перемещения пищевых масс и газов увеличивается, устраняются атония кишечника, метеоризм,задержка дефекации.
Устраняется атония мочевого пузыря.
Однако эти эффекты в настоящее время не используются.
Наибольший практический интерес представляет действие М-холино-
миметиков на глаз.
Механизм изменений состоит в активации М3-холинорецепторов и сокращении тех внутренних мышц глаза, которые получают парасимпатическую иннервацию.
Так, за счет сокращения круговой мышцы радужки суживается зрачок (миоз).
Отток жидкости из передней камеры через трабекулярную сеть (фонтановы пространства), находящуюся в основании радужки,увеличивается; далее жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза.
При повышенном внутриглазном давлении (при глаукоме) это приводит к его понижению.
Сокращение цилиарной (круговой) мышцы глаза сопровождается ее утолщением и перемещением брюшка мышцы, к которому крепится циннова связка, ближе к хрусталику (рис. 12).
59
Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика перестает растягиваться и хрусталик ввиду своей эластичности приобретает более выпуклую форму.
Рис. 12. Схема строения глаза (передняя часть в разрезе)
Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).
Сокращенная цилиарная мышца натягивает трабекулярную сеть, расширяет ее поры и облегчает отток внутриглазной жидкости в шлеммов канал.
Действие холиномиметиков на глаз прямо противоположно тому, которое оказывает атропин, блокирующий М-холинорецепторы.
Действие М-холиномиметиков на глаз имеет терапевтическое значение при глаукоме — заболевании, характеризующемся стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазах.
Глаукома нередко дает обострения (глаукоматозные кризы), требующие экстренной симптоматической терапии,и является одной из частых причин слепоты.
Закапывание в конъюнктивальный мешок раствора пилокарпина (чтобы раствор не стекал в полость носа, во время закапывания и после него слезный
60
канал прижимают пальцем) вызывает снижение внутриглазного давления на несколько часов.
Имеются индивидуальные различия в чувствительности к препарату больных глаукомой.
В заключение этого раздела полезно суммировать те изменения, которые возникают в организме под влиянием М-холиномиметиков.
Это удобнее сделать на примере отравления мухомором (содержащим мускарин) или препаратом данной группы — пилокарпином.
Картина очень характерна и ее трудно с чем-либо спутать.
Уотравившегося будут иметь место:
-брадикардия,
-гипотония,
-затрудненное дыхание (вследствие бронхоспазма),
-усиленная болезненная перистальтика кишечника («слышно на расстоянии»),
-рвота,
-понос,
-резкое потоотделение (больной «купается» в собственном поту)
-расширение кожных сосудов,
-интенсивное слюнотечение;
-сужение зрачков и спазм аккомодации (дальние предметы видны неясно и в увеличенных размерах — макропсия);
-возможны возбуждение и судороги.
Из-за сильного увеличения секреции бронхиальных желез отмечается появление вначале вязкой, а затем обильной жидкой мокроты, имитирующей острый отек легких.
Смерть обычно наступает вследствие паралича дыхательного центра.
Все симптомы отравления легко снимаются М-холиноблокаторами, и первая помощь состоит во введении атропина.
Показания к применению.
Основное показание к применению М-холиномиметика пилокарпина — глаукма.
Пилокарпин назначают 4—6 раз в сутки в глазных каплях в виде 1 или 2 % раствора.
61
Недостатком препарата является кратковременность действия (4—8 ч при однократном закапывании).
Этот недостаток преодолен созданием глазных капель пролонгированного действия,в которых в качестве растворителя используется раствор метилцеллюлозы, длительность действия препарата составляет 8—12 ч.
Применяются также 4 % гель с пилокарпином (1 раз в сутки перед сном), глазные пленки (несмотря на ряд преимуществ, не нашли широкого распространения).
При глаукоме может использоваться M-, N-холиномиметик прямого действия — карбахол (3 % раствор).
По своим свойствам он близок к ацетилхолину, но более активен и оказывает продолжительное действие (4—8 ч), так как не разрушается холинэстеразой.
Карбахол при закапывании в глаз вызывает очень быстрое и сильное сужение зрачка,что иногда используется во время хирургических глазных операций.
Побочные эффекты.
-Миоз,
-боль в глазах,
-спазм аккомодации
-нечеткость зрения,
-слезотечение,
-слюнотечение,
-головная боль,
-возможны снижение АД,
-брадикардия,
-бронхоспазм.
Основные противопоказания.
-Воспалительные заболевания глаз (ириты,иридоциклиты),
-миопия (близорукость) с опасностью отслойки сетчатки,
-бронхиальная астма,
-беременность.
Следует заметить, что патогенез повышения внутриглазного давления достаточно сложен и баланс между продукцией и оттоком внутриглазной жидкости может регулироваться фармакологическими средствами разного типа действия.
62
Для лечения глаукомы используются как средства, улучшающие отток внутриглазной жидкости, так и препараты, снижающие ее продукцию (бетаадреноблокаторыи др.), комбинированные препараты.
Как альтернативный метод может быть использована лазерная трабекулярная хирургия.
63
Мускарин.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС.
Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %).
Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию.
При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия.
В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина — М- холиноблокатор атропин.
Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов.
На протяжении двух недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
64
Пилокарпина гидрохлорид.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние.
Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3- холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц.
Эффекты пилокарпина следующие:
•сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы радужки;
•снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
•спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
•макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина —
курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза.
Для курсового лечения используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты).
Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта.
Применяют также глазные пленки.
В течение года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют β-адреноблокаторы тимолол или проксодолол).
65
Выпускают комбинированные препараты пилокарпина — глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин, во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч.
Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3-холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез.
Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
66
Ацеклидин.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину.
Его вводят под кожу при:
-атонии,
-паралитической непроходимости кишечника,
-атонии мочевого пузыря,
-пониженном тонусе и субинволюции матки,
-маточном кровотечении в послеродовом периоде,
-а также используют в глазных каплях при глаукоме.
При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при:
-ирите и
-иридоциклите.
Их не применяют для резорбтивного действия при:
-брадикардии,
-стенокардии,
-органических заболеваниях сердца,
-атеросклерозе,
-бронхиальной астме,
-хронической обструктивной болезни легких,
-кровотечениях из желудка и кишечника,
-воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства,
-механической непроходимости кишечника,
-эпилепсии,
-других судорожных заболеваниях,
-беременности.
М-холиноблокирующие средства.
Препараты этой большой и разнообразной группы имеют очень важное значение для медицинской практики.
67
Холиноблокаторы (холинолитики) блокируют действие ацетилхолина на М- и N-холинорецепторы, выступая в качестве конкурентных антагонистов медиатора.
Физико-химическое сродство большинства холиноблокаторов к холинорецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем у ацетилхолина, поэтому антагонизм между ними обычно имеет односторонний характер.
Сами они лишены «внутренней активности» и не вызывают в рецепторах изменений, которые сопровождаются включением ферментных механизмов или перемещением ионов через мембрану.
Холиноблокаторы обладают высокой или относительно высокой избирательностью действия на разные типы и даже подтипы холинорецепторов как в периферических структурах, так и в ЦНС.
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних органов.
Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия. Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001 г/мл.
М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.
С практической точки зрения их целесообразно разделить на препараты, обладающие:
1)преимущественно периферическим действием;
2)преимущественно центральным действием.
Центральные холиноблокаторы будут рассмотрены в следующем разделе
(см.
Противопаркинсонические средства).
В целом сфера применения холиноблокаторов значительно шире, чем холиномиметиков.
68
М-холиноблокаторы (группа атропина)
Первые препараты этой группы (атропин, скополамин) еще в XIX в. были вы-делены из растений семейства пасленовых (белена, дурман, красавка
идр.).
Внародной медицине эти растения применялись очень давно.
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних органов.
Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физикохимическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков.
Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия.
Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001 г/мл.
М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.
Большинство препаратов этой группы не проявляют селективности действия в отношении разных подтипов М-холинорецепторов — они блокируют все подтипы.
В поисках М-холиноблокаторов с более избирательным действием на отдельные органы были получены многие синтетические препараты, в том числе:
- метоциния йодид (метацин), который плохо всасывается из желудочно- ки-шечного тракта и не проникает в мозг;
- ипратропия бромид (атровент) — при ингаляционном применении он хорошо расслабляет бронхи и не оказывает резорбтивного действия.
69
- Был создан также пирензепин, селективно блокирующий М1холинорецепторы.
Его действие направлено на М1-холинорецепторы, модулирующие передачу импульсов в парасимпатических ганглиях, находящихся в стенке желудка и на энтерохромаффиноподобных клетках желудка, продуцирующих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка).
Пирензепин нашел применение в гастроэнтерологии в качестве антисекреторного средства при гиперацидных состояниях.
Препараты группы атропина в терапевтических дозах проявляют преимущественно периферическое М-холиноблокирующее действие; их центральные эффекты выражены сравнительно слабо и имеют ограниченное клиническое значение.
Введение в организм препаратов этой группы вызывает следующие характерные эффекты:
1) учащение сердечных сокращений, предупреждение вагусных влияний на сердце (вагусной остановки сердца).
Тахикардия, особенно значительная (выше 100 сокращений в 1 мин), рассматривается как нежелательное явление, поскольку оно сопровождается истощением миокарда.
Степень учащения сокращений зависит от дозы препаратов и исходного тонуса блуждающего нерва.
У детей и стариков нередко наблюдается максимальный ритм, и М- холиноблокаторы у них не дают существенного учащения пульса.
Тахикардия наиболее выражена у молодых лиц в возрасте 17—22 лет.
Во избежание выраженной тахикардии М-холиноблокаторы обычно применяют в дозировках, которые не дают полной блокады вагусных влияний (например, 0,6 мг атропина).
Таким образом, обычные терапевтические дозы М-холиноблокаторов не гарантируют полностью защиты от вагусной остановки сердца, а лишь уменьшают ее вероятность.
Полная блокада вагусных эффектов достигается при введении взрослому 3—4 мг атропина;
70
2)расширение бронхов.
Вэтом отношении М-холиноблокаторы уступают адреномиметикам, однако и они довольно широко используются в лечении бронхиальной астмы.
М-холиноблокаторы более эффективны при бронхоспазме, вызванном отравлением антихолинэстеразными веществами, пилокарпином, мускарином;
3) спазмолитический эффект в отношении других полых органов (желудочнокишечный тракт, желче- и мочевыводящие пути).
В результате такого действия снижается как тонус, так и перистальтика кишечника.
Скорость продвижения пищевых масс замедляется.
Поэтому атропин противопоказан при склонности к парезу кишечника, при паралитической кишечной непроходимости.
За счет расслабления тонуса желчевыводящих путей улучшается отток желчи из пузыря и давление в нем падает.
Однако спазмолитическое действие атропина при желчнокаменной колике менее надежно, чем нитратов и аминофиллина.
Поэтому при возникновении приступа атропин целесообразно комбинировать с указанными спазмолитиками.
Тонус мочеточников снижается, особенно если он был повышен;
4) подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных желез.
Торможение бронхиальных желез М-холиноблокаторами имеет важное значение в профилактике послеоперационных ателектазов легких и пневмоний.
Так как вагус является основным секреторным нервом желудка, выключение его приводит к уменьшению количества желудочного сока.
Продукция соляной кислоты ингибируется в меньшей степени, чем секреция муцина и ферментов, которая в основном контролируется вагусом.
71
У лиц с язвенной болезнью желудка и гиперсекрецией желез атропин в терапевтических дозах оказывает слабое действие.
Он достаточно активен лишь в дозировках, вызывающих побочные реакции (порядка 1—2 мг).
Другие М-холиноблокаторы по своему влиянию на секрецию уступают атропину.
Несколько лучший клинический эффект при язвенной болезни дает пирензепин.
Внешнесекреторная функция поджелудочной железы тормозится мало;
5) расширение зрачков, паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления.
Механизм действия М-холиноблокаторов на глаз прямо противоположен действию пилокарпина: они блокируют круговую (суживающую зрачок) мышцу радужки и цилиарную мышцу.
Последняя уплощается, циннова связка напрягается и растягивает хрусталик.
Фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла) сдавливаются, задерживая отток жидкости из внутренних сред глаза в шлеммов канал (см. рис. 12).
М-холиноблокаторы используются для расширения зрачков и подавления аккомодации с диагностической целью (осмотр глазного дна, подбор очков).
При воспалении радужной оболочки (иридоциклит) и травмах глаз М- холиноблокаторы назначают для профилактики сращений радужки с капсулой хрусталика и обеспечения покоя больному глазу;
6) угнетение активности подкорковых двигательных центров.
При некоторых патологических состояниях (болезнь Паркинсона, паркинсонизм) происходит растормаживание этих центров, сопровождающееся явлениями спастичности, тремором и другими симптомами, характеризующими «дрожательный паралич».
Назначение М-холиноблокаторов приводит к симптоматическому улучшению: тремор ослабляется, объем движений возрастает.
72
Однако более эффективными при подобных состояниях оказываются центральные холиноблокаторы;
Рис. 12. Схема строения глаза (передняя часть в разрезе)
7) ослабление вестибулярных расстройств, возникающих после операций на внутреннем ухе, при укачивании (морская и воздушная болезни).
Таковы главные стороны действия М-холиноблокаторов, лежащие в основе их клинического применения.
Эти препараты несколько отличаются друг от друга по спектру фармакологической активности (табл. 28).
Токсические проявления, наступающие при передозировке М- холиноблокаторов, весьма характерны:
-резкая тахикардия (скачущий пульс),
-расширение зрачков (мидриаз),
-паралич аккомодации,
-сухая гиперемированная кожа,
-значительное повышение температуры тела (гипертермия),
-сухость во рту,
-приводящая к нарушению акта глотания.
73
- Психическое возбуждение, бред, галлюцинации, повышенная двигательная активность создают картину острого психоза (отсюда народное выражение: «белены объелся»).
Назначение М-холиномиметиков при отравлении веществами группы атропина малоэффективно.
Для устранения психического и двигательного возбуждения применяют бар-битураты и нейролептики.
Гипертермия становится опасной для жизни при высокой температуре окружающей среды.
Больного необходимо содержать в прохладном помещении.
Вследствие спазма сфинктера мочевого пузыря возможна задержка мочеиспускания, требующая катетеризации.
Тяжелая тахикардия может привести к развитию сердечной слабости.
Показания к применению М-холиноблокаторов:
1)в составе средств для премедикации перед наркозом с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез и профилактики рефлекторной остановки сердца, ларинго- и бронхоспазма (атропин, метоциния йодид);
2)брадиаритмии, связанные с нарушением атриовентрикулярной проводимости, блокадами в желудочковых отделах проводящей системы сердца, иногда при резкой синусовой брадикардии, в том числе в начальном периоде инфаркта миокарда (атропин, препараты красавки);
3)спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов — спастические колиты, пилороспазм, печеночная и почечная колики.
Вэтих случаях применяются: атропин, платифиллин, метоциния йодид, гиосцина бутилбромид, препараты красавки (настойка, экстракт в виде ректальных свечей).
Платифиллин как М-холиноблокатор несколько менее активен, чем атропин, но он обладает также и прямым миотропным спазмолитическим действием на гладкие мышцы (в том числе сосудов) при спазмах и поэтому лучше переносится.
74
Метоциний не проникает в ЦНС и оказывает более сильное, чем атропин, периферическое М-холиноблокирующее действие.
Для купирования почечной и печеночной колик препараты вводят подкожно или внутримышечно;
4) приступы бронхоспазма при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (ипратропия бромид — ингаляционно в виде аэрозоля; редко используют атропин, метоциний, платифиллин — подкожно).
Тиотропия бромид применяется ингаляционно для предупреждения бронхоспазма в основном при ХОБЛ.
В отличие от ипратропия, тиотропий действует немного медленнее, но более длительно (24 ч);
5) для расширения зрачка и паралича аккомодации с диагностической целью при осмотре глазного дна, подборе очков (тропикамид, редко — платифиллин) или с лечебной целью при травмах и ожогах глаз, иритах, иридоциклитах и других воспалительных заболеваниях (атропин).
Наиболее короткий мидриатический эффект (1—2 ч) оказывает тропикамид; действие этого препарата полностью прекращается через 6 ч, поэтому он является наиболее подходящим для диагностических целей;
6)язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (пирензепин в таблетках и парентерально, атропин в каплях; платифиллин, метоциний в таблетках; препараты красавки в порошках, таблетках, каплях);
предпочтение отдают селективному М1-холиноблокатору пирензепину, который дает минимум побочных реакций (тахикардия, торможение перистальтики и др.);
7)как антидоты при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами (атропин).
М-холиноблокаторы, проникающие в ЦНС (скополамин и др.), являются эффективными средствами профилактики и лечения кинетозов (морской, воздушной болезни) и других заболеваний, сопровождающихся вестибулярными нарушениями.
Однако из-за побочных эффектов и противопоказаний их применение в этом направлении сейчас остановлено.