Анатомо-физиологические особенности вегетативной нервной системы.

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую,

или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин).

Эфферентная часть периферической нервной системы включает проводники, выходящие из центральной нервной системы и иннервирующие скелетные мышцы (соматические нервы) и исполнительные органы (вегетативные нервы).

Передача импульсов с окончаний соматических и вегетативных (симпатических и парасимпатических) нервных волокон на иннервируемые ими клетки осуществляется посредством специализированных контактов – синапсов (греч. synapsis – соприкосновение), с помощью особых химических веществ – медиаторов(лат. mediator – посредник).

Синапс (synopsis; греч. — «соприкосновение», «соединение») — функциональный (химический) контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа.

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного.

В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию (рис. 3.1).

Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге.

Вданном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов:

III (n. oculomotorius), VII (n. facialis), IX (n. glossopharyngeus) и Х (n. vagus) пар.

Всакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

Вадренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (C8, Th1L3) спинного мозга.

2

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами.

Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические - чаще интраорганно.

Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из 2 нейронов.

Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток.

Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев.

Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин.

Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь.

При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин.

Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система.

Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора).

Периферические нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов.

Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных).

3

Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов:

-Р1(более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и

-Р2 (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину).

Всвою очередь Р1-рецепторы подразделяют на:

-аденозиновые А1-рецепторы (ингибируют аденилатциклазу) и

-А2-рецепторы (активируют аденилатциклазу).

Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение медиаторов.

Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Большой вклад в исследование физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи внесли ученые многих стран:

•Джон Лэнгли создал идею о постсинаптических рецепторах, участвующих в эффектах адреналина, никотина и кураре; предположил, что рецепторы способны возбуждать или тормозить функции эффекторных клеток; описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и парасимпатические (1901 — 1907);

•Томас Эллиот (студент Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин вызывает эффекты, аналогичные раздражению симпатических нервов, предсказал роль адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905);

•У. Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва, считал, что блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907);

•Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил короткое действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и уксусную кислоту, выявил антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические волокна (1910 — 1936);

•Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатин) как симпатического передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию, отметил различия в действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды), создал концепцию симпатоадреналовой системы (1921 — 1937);

4

•Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва (VaGusstqff) как ацетилхолин (1926);

•Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче импульсов по нерву участвуют электрические процессы, для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические процессы; предположил химический механизм торможения в ЦНС (1924);

•В. Фельдберг, Дж. Гэддам, Г. Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных парасимпатических нервах (1933 — 1936);

•Бернард Катц открыл механизм выделения ацетилхолина в нервномышечных синапсах;

•Василий Васильевич Закусов — автор синаптической теории действия лекарственных средств на ЦНС (1930-е);

•Алексей Васильевич Кибяков установил химический характер переключения импульсов в вегетативных ганглиях (1933);

•Александр Григорьевич Гинецинский исследовал механизмы функционирования нервно-мышечных синапсов и совместно с Леоном Абгаровичем Орбели обнаружил способность симпатических нервов уменьшать утомление скелетных мышц (1935);

•Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946);

•Сергей Викторович Аничков установил синаптический механизм работы каротидных клубочков (1946).

Многочисленные группы средств, действующие на синаптическую передачу нервных импульсов в эфферентных нервах, имеют исключительное значение для медицинской практики, в том числе при оказании неотложной помощи.

Правильное понимание механизма действия и значения этих средств возможно лишь на базе достаточно глубоких знаний физиологии и биохимии процесса передачи нервных импульсов и четких представлений о роли соответствующих систем в регуляции функций органов (табл. 25).

5

Это диктует необходимость предпослать изложению собственно фармакологических вопросов краткий очерк физиологии синаптической передачи.

Рис. 3.1. Общая схема холинергической и адренергической иннервации. С, Th, L, S - сегменты спинного мозга.

6

Таблица 25

Реакции органов на раздражение вегетативных нервов

7

*Влияние носит более сложный и дифференцированный характер. **Холинергические волокна.

8

Общее представление о синаптической передаче нервного импульса

Строение и работу синапса целесообразно рассмотреть на простейшем примере – передаче возбуждения (сигнала) с окончания двигательного нерва на волокно скелетной мышцы.

В области такого контакта мышечное волокно образует небольшое возвышение – концевую пластинку, на которой оканчивается разветвление двигательного нерва; последний незадолго до этого теряет миелиновую оболочку.

Поверхность нервного окончания, обращенная к мышечному волокну – пресинаптическая мембрана, может иметь многочисленные складки, существенно увеличивающие ее площадь.

В цитоплазме нервных окончаний происходит синтез химического посредника (медиатора) – ацетилхолина.

Здесь же находится большое количество (порядка 3 млн) пузырьков – везикул, где сосредоточены запасы медиатора (рис. 6).

Участок оболочки мышечного волокна, контактирующий с нервным окончанием, соответственно называется постсинаптической мембраной.

Она имеет такую же толщину и еще большую складчатость.

Между пресинаптической и постсинаптической мембранами имеется

синаптическая щель.

В определенных участках поверхности постсинаптической мембраны ее структура изменена таким образом, что получила возможность специфически реагировать с химическим посредником передачи импульсов.

Эти зоны носят название постсинаптических холинорецепторов.

Число их в нервномышечном синапсе порядка 6 – 8 млн, а площадь – не более 2 % всей поверхности постсинаптической мембраны.

В результате взаимодействия выделенного при поступлении нервного импульса медиатора (ацетилхолина) с рецепторами в постсинаптической мембране возбуждение с окончания двигательного нерва передается на мембрану мышечного волокна.

9

В результате происходит «взрывное» открытие натриевых каналов в мембране и массивное поступление ионов натрия из интерстициальной жидкости (где их намного больше) в цитоплазму.

Это ведет к освобождению из внутриклеточных депо и поступлению извне ионов Ca++.

Последние инициируют сокращение миофибрилл волокна – происходит сокращение мышцы в ответ на сигнал из ЦНС.

Наряду с постсинаптическими холинорецепторами на мембранах клеток органов находятся рецепторы вне синапсов – внесинаптические холинорецепторы.

Они реагируют на неиспользованный в синапсе избыток медиатора, а также на ту часть его, которая вымывается из синаптической щели и циркулирует в крови.

Рис. 6. Схема строения синапса

Первое предположение о существовании химического звена в межнейронной передаче импульсов было высказано ДюбуаРеймоном еще в

10

1877 г.

Английский физиолог Ч. Шеррингтон в 1897 г. предложил называть область контакта нервных окончаний с мышцей, нервными стволами и клетками

«синапсом».

В 1904 г. студент Кэмбриджского университета Эллиот впервые обратил внимание на поразительное сходство в действии гормона надпочечников – адреналина и раздражения симпатических нервов.

Он высказал мысль о том, что адреналиноподобное вещество, возможно, является химическим посредником передачи с окончаний этих нервов на исполнительные органы.

Вскоре появилась еще одна аналогия: введение животным алкалоида мухомора – мускарина – очень точно воспроизводило эффекты раздражения парасимпатических нервов [Диксон, 1906].

Однако лишь в 1921 г. австрийскому фармакологу О. Леви в простом и остроумном опыте удалось представить неопровержимые доказательства наличия химического посредника – медиатора – в передаче импульсов с вагусных окончаний на сердце.

В 1924 г. А. Ф. Самойлов доказывает существование химического звена в передаче импульсов с нерва на мышцу; в 1933 г. А. В. Кибяков методом перфузии верхнего шейного ганглия устанавливает то же для вегетативных узлов.

Утвердившаяся в настоящее время теория химической передачи нервного импульса предусматривает несколько самостоятельных, но функционально связанных между собой этапов:

1)синтез медиатора и его депонирование в пресинаптическом окончании;

2)включение механизма освобождения медиатора в синаптическую щель;

3)взаимодействие медиатора с рецепторами;

4)включение механизма сопряжения активированных рецепторов с обменом и функциями клетки;

5)ферментативная инактивация медиатора и (или) его реабсорбция (обратный захват «реаптейк») пресинаптическим окончанием и восстановление исходного статуса клетки.

Химический компонент передачи нервных импульсов (понятие о медиаторах).

Медиатор (лат. mediator — посредник) — молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая избирательно влияет на электрохимический

11

статус соседних клеток (табл. 12).

Любой из этапов синаптической передачи нервных импульсов может быть объектом воздействия фармакологических веществ.

В качестве последних могут использоваться также сами медиаторы и их биохимические предшественники.

Для окончаний эфферентных нервов в различных органах твердо доказанными и наиболее важными медиаторами являются: ацетилхолин и

норадреналин.

Менее значимая, скорее модулирующая, роль принадлежит аденозину, гаммааминомасляной кислоте (ГАМК), АТФ, дофамину, серотонину, некоторым пептидам и ряду других соединений.

Таблица 12. Низкомолекулярные медиаторы

12

Морфологическая характеристика синапсов ЦНС более разнообразна, хотя все они в общем построены однотипно.

На одном нейроне (на его теле и дендритах) может насчитываться от нескольких синапсов до 15 – 20 тыс.

Последние цифры говорят о чрезвычайном богатстве взаимных связей между клетками ЦНС.

В ЦНС, кроме ацетилхолина и норадреналина, важная медиаторная роль принадлежит дофамину, серотонину, двухосновным аминокислотам (глутаминовой, аспарагиновой) и их производным, а также веществу Р

13

(полипептид из 11 аминокислот), энкефалинам, эндорфинам и подобным им опиоидным пептидам.

Те синапсы (и соответственно нервные волокна), в которых передача импульсов осуществляется с помощью ацетилхолина, получили название

холинергических.

Их локализация в органах довольно хорошо изучена и отражена в табл. 26.

Соответственно фармакологические препараты, которые повторяют действие этого медиатора и воспроизводят эффекты раздражения холинергических нервов, обозначаются как холиномиметики.

Если же лекарства избирательно блокируют передачу импульсов в холинергических синапсах, их называют холинолитиками

(холиноблокаторам).

В подавляющем большинстве случаев действие тех и других препаратов направлено на холинорецепторы в постсинаптической мембране.

Точно так же синапсы и нервные волокна, где в качестве медиатора выступает норадреналин, называют адренергическими.

Их локализация на периферии также хорошо известна.

По аналогии вещества, которые подобно норадреналину возбуждают адренорецепторы и воспроизводят эффекты соответствующих нервов, обозначают как адреномиметики, а препараты, блокирующие передачу импульсов в адренергических синапсах, – как адренолитики

(адреноблокаторы) или симпатолитики.

Таблица 26

Распределение холинергических и адренергических синапсов и нервов

14

Функциональная организация холинергического синапса. Синтез и метаболизм ацетилхолина. Роль ацетилхолинэстеразы в инактивации медиатора.

Рассмотрим последовательно основные этапы передачи импульсов:

Синтез ацетилхолина и его депонирование в пресинаптическом окончании.

Как уже упоминалось, синтез ацетилхолина осуществляется в цитоплазме окончаний холинергических нервов.

Исходными продуктами являются аминоспирт холин и активированный (в реакции с АТФ) ацетат (рис. 7).

Соединение этих продуктов в молекулу ацетилхолина обеспечивается специальным ферментом холинацетилазой (холинацетилтрансферазой), которая содержится, в основном, в цитоплазме пресинаптического нервного окончания.

15

Собственно для синтеза медиатора нужен приток извне только холина и глюкозы; необходимые для его образования аденозинтрифосфат (АТФ) и ацетилкоэнзим А получаются в процессе конечного обмена глюкозы в расположенных здесь же митохондриях.

В везикулах ацетилхолин связан с белком и АТФ и защищен от инактивации ферментами.

Депонированный таким образом медиатор находится в разной степени готовности к выделению.

Запасы ацетилхолина распределяются в трех фондах (пулах):

а) прочно связанный пул ацетилхолина, не готовый к немедленному освобождению («стратегический пул»); б) непрочно связанный пул, не готовый к немедленному освобождению, но

способный к быстрой мобилизации при работе («мобилизационный пул»); в) готовый к немедленному освобождению пул ацетилхолина («горячий пул»),

определяющий возможность синаптической передачи в данный момент при внезапном поступлении сигнала.

«Горячий пул» включает, видимо, ацетилхолин, синтезированный в последнюю очередь.

Между отдельными пулами медиатора поддерживается динамическое равновесие.

16

Рис. 7. Стадии биосинтеза ацетилхолина в окончаниях холинергических нервов

Освобождение медиатора в синаптическую щель.

Пресинаптическая мембрана холинергического волокна имеет до 200 – 300 участков – диффузионных каналов для ацетилхолина, к которым изнутри обратимо «приклеиваются» везикулы и по которым медиатор выделяется в синаптическую щель.

17

При поступлении импульса (волны деполяризации) происходит массивный и мгновенный вход в пресинаптическое окончание ионов кальция.

Последние захватываются специальным белком цитозоля – кальмодулином, доставляются к везикулам, вызывают их сокращение и выброс медиатора.

Процесс освобождения медиатора из пресинаптического окончания находится под многосторонним и важным для фармакологии контролем, как местным (внутрисинаптическим), так и нервногуморальным (рис. 8).

Под влиянием этого контроля может существенно меняться уровень синаптической передачи от полного блока ее до значительной интенсификации.

18

Рис. 8. Регуляция уровня синаптической передачи:

а – через ауторецепторы в пресинаптической мембране; одни из них более чувствительны к медиатору и реагируют усилением выброса последнего на малые (неэффективные для нужной степени передачи) количества его, вторые

– менее чувствительные – реагируют на высокие (избыточные) концентрации медиатора и тормозят его выброс (заштрихован);

б – через тормозной ГАМКергический интернейрон, включаемый при слишком сильном потоке импульсов по цепи нейронов (этот механизм самоограничения

восновном работает в ЦНС);

в– через разные пресинаптические рецепторы, избирательно реагирующие на многочисленные гуморальные факторы, усиливающие или уменьшающие выброс медиатора Основные этапы холинергической передачи на примере нервно-мышечных

синапсов приведены на рис. 3.4.

19

В правой части схемы в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервномышечной передачи.

Вертикальные линии - шкала амплитуды потенциалов.

а - состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки. Мышца не сокращается;

б - под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

20

Рис. 3.4 (продолжение). в - локальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространяющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы; г - мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

21

Понятие о холинорецепторах и их классификация.

Этот этап синаптической передачи является, пожалуй, наиболее важным, именно на него чаще всего направлены фармакологические воздействия.

В холинергическом синапсе оно означает прямое физикохимическое взаимодействие медиатора – ацетилхолина – с холинорецепторами

мембраны воспринимающей клетки.

Холинорецепторы представляют собой сложный гликопротеиновый комплекс, активной частью которого является белок.

Взаимодействие ацетилхолина с рецептором обусловлено их физикохимическим сродством, которое возрастает в процессе реакции за счет взаимной подстройки партнеров, т. е. медиатор и рецептор – не абсолютно жесткие структуры и могут менять свою конформацию (пространственную организацию) в ходе реакции.

Холинорецепторы удалось изолировать из мембран в относительно чистом виде.

При их изучении выяснилось, что рецепторы эти не однородны, они имеют определенные конформационные различия, несущественные для ацетилхолина, но важные для их взаимодействия с лекарственными веществами.

Такие различия постоянны, они выработались в процессе эволюции и прочно закреплены в генетической памяти.

Физиологический смысл этих различий неясен.

Так, в одной группе органов холинорецепторы избирательно

возбуждаются ядом мухомора – мускарином и столь же избирательно

блокируются алкалоидом атропином.

Они получили название мускариночувствительных, или сокращенно –

Мхолинорецепторов.

В других органах рецепторы постсинаптических мембран избирательно возбуждаются малыми дозами алкалоида табака – никотина и блокируются большими дозами его.

22

Соответственно холинорецепторы в этих синапсах носят название

никотиночувствительных, или сокращенно – Nхолинорецепторов (Дейл, С.

В. Аничков).

В настоящее время выявлено несколько разновидностей (подтипов) Мхолинорецепторов (М1,М2,М3,М4,М5; наиболее важные и изученные – первые три подтипа) и два подтипа Nхолинорецепторов (Nn иNm).

Каждый подтип холинорецепторов имеет свою локализацию не только в органах, но и в синапсе (на пост или пресинаптической мембране), выполняет свою строго специализированную функцию.

Для понимания многих вопросов патологии, механизма действия холинергических средств и показаний к их применению важно знать локализацию различных М и Nхолинорецепторов в организме и четко представлять их функциональную роль (рис. 9, табл. 27).

Рис. 9. Схема локализации холинорецепторов в организме

23

Механизмы сопряжения активированных холинорецепторов с обменом и функциями клетки.

Взаимодействие ацетилхолина и холинергических средств с холинорецепторами запускает разные механизмы внутриклеточной передачи сигнала, в зависимости от типа (М или N), и подтипа рецепторов.

Эти механизмы и определяют последующие сдвиги в метаболизме и функциональном состоянии клеток.

Понимание механизмов сопряжения позволяет объяснить механизмы развития основных эффектов холинергических средств.

Принципиально сходные механизмы сопряжения функционируют и в рецепторах, взаимодействующих с другими медиаторами, гормонами, аутакоидами.

Мхолинорецепторы входят в состав сложной рецепторной системы, включающей следующие элементы:

1)поверхностную часть рецептора, распознающую медиатор;

2)Gбелок, расположенный на внутренней поверхности мембраны;

3)ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны (рис. 10, А).

Часть рецептора, специфическим образом распознающая ацетилхолин, представляет собой выступающие над поверхностью мембраны участки длинной полипептидной цепи, которая пронизывает мембрану, как серпантин, 7 раз.

Gбелки – это многочисленная группа белков, в которой выделяют:

-Gi (ингибирующие аденилатциклазу),

-G s (стимулирующие аденилатциклазу),

-Gq (активирующие фосфолипазу С),

-G 0 (открывающие ионные каналы) и др.

Вформе, связанной с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), Gбелок регулирует активность мембранных ферментов (стимулирует или ингибирует) или ионного канала, действие прекращается после гидролиза ГТФ.

Передача сигнала через Мхолинорецепторы к внутриклеточным эффекторам (ферментам, белкам) осуществляется в несколько этапов.

24

Сначала ацетилхолин взаимодействует с поверхностной частью рецептора → рецептор активирует Gбелок → Gбелок изменяет функциональную активность мембранного фермента или ионного канала.

Причем, через М – и Нхолинорецепторы, сопряженные с Gбелками, ацетилхолин активирует фермент фосфолипазу С, а через М2холинорецептор, сопряженный с Giбелком, – ингибирует аденилатциклазу и, одновременно, через Goбелок активирует калиевые каналы, усиленный выход ионов калия вызывает гиперполяризацию мембраны, что приводит к снижению возбудимости (торможению функций) клетки.

Затем в процесс передачи сигнала включаются так называемые вторичные внутриклеточные посредники (вторичные «мессенджеры»), такие как: продукты, образующиеся при гидролизе фосфолипазой С фосфолипидных компонентов (фосфоинозитидов) клеточной мембраны, – инозитолтрифосфат

(ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ), ионы кальция, выход которых из внутриклеточных депо усиливает ИТФ; циклический аденозин3,5монофосфат (цАМФ), образующийся из АТФ под влиянием аденилатциклазы (активность этого фермента через M2холинорецепторы снижается).

Вторичные посредники переводят в активное состояние соответствующие ферментыпротеинкиназы.

Последние регулируют активность ряда внутриклеточных ферментов и белков, при этом возникают определенные сдвиги в метаболических процессах и функциональном состоянии клеток (рис. 11).

Таким образом различные варианты и комбинации вторичных внутриклеточных посредников обеспечивают весь спектр реакций клеток в ответ на активацию разных рецепторов.

Активация или блокада Мхолинорецепторов будет приводить к тем или иным функциональным сдвигам в организме (см. табл. 26), изменениям обмена, которые обозначаются как фармакологические эффекты Мхолиномиметиков и Мхолинолитиков.

Nхолинорецепторы образованы, как правило, несколькими полипептидными субъединицами (2 альфа цепи, 1 бета, 1 гамма и 1 дельта, каждая цепь пересекает мембрану 4 раза).

Эти субъединицы образуют пентамер, в центре которого имеется натриевый канал (рис. 10, Б).

25

Рис. 10. Гипотетическая модель строения холинорецепторов (объяснение в тексте)

А – Мхолинорецепторы: а – выступающая поверхностная часть рецептора, распознающая медиатор; б – Gбелок (связывает и гидролизует ГТФ); в – ферменты (аденилатциклаза или фосфолипаза С) или ионные каналы мембраны (калиевые каналы) (в разных синапсах поразному).

Б – Nхолинорецептор: а – поверхностная часть рецептора – пентамер из полипептидных субъединиц, с которыми специфически взаимодействует медиатор; б – ионный (натриевый) канал

26

Рис. 11. Схема механизмов сопряжения активации рецепторов с функциями клетки (объяснение в тексте)

Обозначения:

RI – рецептор, активирующий аденилатциклазную систему;

RII – рецептор, ингибирующий аденилатциклазную систему;

RIII – рецептор, активирующий полифосфоинозитидную систему; Gs – белок, стимулирующий аденилатциклазу;

Gi – белок, ингибирующий аденилатциклазу; Gо – белок, активирующий калиевые каналы; Gq – белок, активирующий фосфолипазу C;

27

ПКА – цАМФзависимые протеинкиназы; ПКС – протеинкиназы С; КМ – кальмодулин;

КМПК – кальмодулинзависимые протеинкиназы; СПР – саркоплазматический ретикулум (депо ионов Са++); ФИ – фосфоинозитиды; ИТФ – инозитолтрифосфат; ДАГ – диацилглицерол;

цАМФ – циклический3,5аденозинтрифосфат; ФДЭ – фосфодиэстераза, инактивирующая цАМФ; Кк – калиевый канал

Для понимания механизма сопряжения Nхолинорецепторов с функциями клеток необходимо знать, что в состоянии покоя мембрана имеет положительный заряд по наружной поверхности и отрицательный – по внутренней.

Заряд обусловлен различиями в распределении основных катионов по сторонам мембраны: содержание калия внутри клетки значительно больше, чем в окружающей клетку среде, а концентрация натрия – наоборот.

Таким образом, цитоплазма весьма обогащена калием, тогда как ионы натрия с помощью специального транспортного механизма («натриевый насос») активно вытеснены из клетки, при этом ионы натрия «тянут» за собой анионы, которые собираются вдоль внутренней поверхности мембраны, обусловливая ее отрицательный заряд.

Вытесненные же ионы натрия располагаются по наружной поверхности мембраны, заряжая ее положительно.

Молекулы ацетилхолина, связываясь с двумя альфасубъединицами Nхолинорецептора, способствуют открытию натриевого канала.

Ионы натрия устремляются по градиенту концентрации из внеклеточной жидкости в клетку, что ведет к деполяризации мембраны и возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП), ионы калия постепенно начинают выходить наружу.

При достижении ВПСП определенного (критического) уровня активируются потенциалзависимые натриевые каналы соседних участков мембраны, быстрый входящий ток ионов натрия вызывает потенциал действия (ПД), который распространяется в виде волны возбуждения по нервной клетке (вегетативного ганглия) до следующего синапса или переходит с нерва на мышцу и распространяется по ее мембране.

28

В поперечнополосатых мышцах ПД вызывает активацию кальциевых каналов, в клетку входят ионы кальция, они освобождаются также из внутриклеточных структур.

Именно ионам кальция здесь придают решающее значение в механизме сопряжения возбуждения и сокращения.

Ионы кальция (частично в комплексе с кальмодулином) активируют взаимодействие актина и миозина, т. е. сокращение мышцы.

Nхолинорецепторы клеток вегетативных ганглиев и гомологичных им образований, обозначаемые как Nnхолинорецепторы, и Nmхолинорецепторы поперечнополосатых мышц имеют тонкие структурные особенности, которые безразличны для ацетилхолина, но оказываются довольно существенными для их взаимодействия с лекарственными веществами.

Инактивация ацетилхолина и восстановление исходного состояния клетки.

Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами чрезвычайно кратковременно (порядка 2 мс).

Это объясняется очень быстрым освобождением ацетилхолина из обратимой связи с рецептором, а также его быстрой инактивацией.

В холинергических синапсах в пре или постсинаптической мембране (в разных синапсах поразному) имеется фермент ацетилхолинэстераза (АХЭ), или истинная холинэстераза, который способен ускорить спонтанный гидролиз ацетилхолина в миллионы раз.

Фермент имеет активный центр с исключительно высоким сродством к ацетилхолину.

АХЭ расщепляет ацетилхолин на холин и ацетат, не обладающие медиаторным эффектом.

Таким образом исчезает фактор, который вызывал сдвиги в постсинаптических структурах, и свойства последних возвращаются к исходному уровню.

В области Nхолинорецепторов происходит реполяризация мембраны.

29

Вработу вступает специальный транспортный механизм (натрийкалиевый насос), локализованный в самой мембране и обеспечивающий удаление натрия

ипоступление в клетку калия.

Врезультате работы этого механизма восстанавливаются исходный градиент электролитов по сторонам мембраны и заряд покоя.

Клетка готова принять следующий нервный импульс.

Имеются также данные, что значительная часть медиатора, освободившегося из реакции с рецептором, диффундирует из синаптической щели в интерстициальную среду и кровь и разрушается там ложной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой), обладающей меньшим сродством к ацетилхолину.

Таков в общих чертах механизм передачи импульсов в холинергических синапсах.

Различные звенья этого механизма могут быть объектом воздействия лекарственных веществ.

Лекарственные средства, вмешивающиеся в передачу импульсов в холинергических синапсах, в зависимости от направленности своего действия разделяются на холиномиметики и холинолитики.

В каждой группе препараты подразделяются по избирательности (селективности) действия на тот или иной тип холинорецепторов.

Свойствами холиномиметиков непрямого действия обладают антихолинэстеразные средства, которые, ингибируя фермент, разрушающий ацетилхолин, усиливают и продлевают все эффекты медиатора.

Распределение М- и Н-холинорецепторов в организме и эффекты их возбуждения.

Таблица 27

Локализация в организме и функциональное значение холинорецепторов

30

31

Возможные пути воздействия фармакологических веществ на отдельные элементы синаптических структур и обмен медиатора в холинергических синапсах.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:

1)синтез ацетилхолина;

2)высвобождение медиатора;

3)взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

4)энзиматическийгидролиз ацетилхолина;

5)захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).

32

Таблица 3.1. Примеры фармакологической регуляции синаптической передачи

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующийвысвобождению медиатора.

Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа механизма действия веществ в эксперименте.

Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают

холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин, цитизин) и

холиноблокирующие (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные) средства.

Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы

антихолинэстеразные средства (прозерин и др.).

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.

33

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект.

Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы.

34

Классификация холинергических средств:

1.Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы:

1.1.М- и Н-холиномиметические средства:

1.1.1.Прямые М- и Н-холиномиметические средства:

-ацетилхолина хлорид (моночетвертичное аммониевое соедине ние),

-карбахол (карбахолин)

1.1.2.Непрямые М- и Н-холиномиметические средства:

А) Антихолинэстеразные средства:

1)четвертичные аммониевые соединения:

-неостигмина метилсульфат (прозерин);

2)третичные аммониевые соединения:

-физостигмин (физостигмина салицилат),

-галантамин (галантамина гидробромид, нивалин, реминил);

3)фосфорорганические соединения (ФОС): условнообратимые ингибиторы холинэстеразы:

-этилнитрофенилэтилфосфонат (армин); необратимые ингибиторы холинэстеразы:

-боевые отравляющие вещества,

-инсектициды,

-гербициды,

-пестициды.

Б) Прокинетики (способствующие освобождению ацетилхолина):

-церулетид,

-цисаприд.

1.2.М- и Н-холиноблокирующие средства:

-циклодол (см. «Противопаркинсонические средства»).

2.Реактиваторы холинэстеразы:

- дипироксим, - изонитрозин

3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы:

3.1.М-холиномиметические средства:

-пилокарпин (пилокарпина гидрохлорид),

-ацеклидин

3.2.М-холиноблокирующие (антихолинергические, атропиноподобные) средства:

1) третичные аммониевые соединения:

-атропин (атропина сульфат),

-платифиллин (платифиллина гидротартрат),

35

-скополамин (скополамина гидробромид),

-гоматропин,

-тропикамид;

2)четвертичные аммониевые соединения:

-метациния йодид (метацин),

-ипратропия бромид (атровент),

-тровентол;

3)трициклическое соединение, производное бензодиазепина:

-пирензепин (гастропин, гастроцепин)

4.Средства, влияющие на Н-холинорецепторы:

4.1.Н-холиномиметические средства:

1)третичные аммониевые соединения:

-никотин,

-лобелина гидрохлорид;

2)вторичное аммониевое соединение:

-цитизин (цититон).

4.2.Блокаторы Н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов:

4.2.1. Ганглиоблокирующие средства:

А) По химической структуре:

1)бисчетвертичные аммониевые соединения:

-бензогексоний,

-азаметония бромид (пентамин),

-трепирия йодид (гигроний);

2)моночетвертичные аммониевые соединения:

-кватерон;

3)третичные аммониевые соединения:

-пахикарпина гидройодид,

-пирилен.

Б) По длительности действия:

1)продолжительного действия (8 часов и более):

-пемпидина тозилат,

-пирилен;

2)средней продолжительности действия (3-4 часа):

-бензогексоний,

-пентамин;

3)кратковременного действия (10-20 минут):

-гигроний,

-арфонад.

4.2.2.Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия):

А) По механизму действия:

1)миорелаксанты деполяризующего действия:

36

-четвертичное аммониевое соединение - дитилин

2)миорелаксанты антидеполяризующего действия:

четвертичные аммониевые соединения:

-тубокурарина хлорид,

-диплацин,

-панкурония бромид (павулон),

-векуроний,

-теркуроний,

-пипекуроний (ардуан),

-атракурий;

третичные аммониевые соединения:

-мелликтин.

3)смешанного типа действия:

-четвертичное аммониевое соединение - диоксоний. Б) По длительности действия:

1)короткого действия (5-10 минут):

-дитилин;

2)средней продолжительности (20-30 минут):

-атракурий,

-векуроний;

3)длительного действия (40-45 минут):

-тубокурарин,

-пипекуроний,

-панкуроний

37

М- и Н- холиномиметические средства.

Родоначальники группы М и Nхолиномиметиков – алкалоиды мускарин и никотин – не нашли применения в медицинской практике, однако они широко используются в качестве анализаторов в экспериментальной фармакологии.

Очень редко в клинике применяют ацетилхолин, возбуждающий одновременно М и Nхолинорецепторы.

Напротив, растительные и синтетические заменители мускарина, никотина и ацетилхолина, особенно антихолинэстеразные препараты, представляют значительный практический интерес.

Таблица 3.2. Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинергических нервов

1 Холинергические волокна, иннервирующие потовые железы и пилоэректоры, относятся к симпатической иннервации.

38

Прямые М- и Н- холиномиметические средства. Ацетилхолина хлорид.

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги.

Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моно-четвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут).

Вместе с тем ацетилхолин (обычно в виде хлорида) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие.

Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

•в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;

•в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н- холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-холинорецепторов.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н- холинорецепторы.

При системном действии ацетилхолина преобладают его м- холиномиметические эффекты:

-брадикардия,

-расширение сосудов,

-повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочнокишечного тракта,

-увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др.

39

Все эти эффекты в основном аналогичны наблюдаемым при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов (табл. 3.2).

Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием.

Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м- холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином).

На таком фоне ацетилхолин в больших дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н- холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц.

В ЦНС также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину.

Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.

Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

•вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);

•подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;

•ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);

•удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);

•снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.

Ацетилхолин-хлорид используют:

-преимущественно в экспериментальной фармакологии.

-Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника,

-также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.

40

Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.

Карбахолин. Отличия от ацетилхолина.

КАРБАХОЛИН — эфир холина и карбаминовой кислоты.

Является аналогом ацетилхолина.

Не гидролизуется холинэстеразой.

Оказывает слабое и длительное действие.

Этот препарат применяют:

-в глазных каплях при глаукоме,

-вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).

Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью.

Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно продолжительно (в течение 1-1,5 ч).

Считают, что карбахолин не только оказывает прямое холиномиметическое влияние, но и стимулирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний.

Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина.

Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы.

41

Непрямые М- и Н - холиномиметические средства.

Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой.

Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.).

Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксусную кислоту.

Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на М- и Н- холинорецепторы.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.

Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 105 молекул ацетилхолина за 1 мин.

Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина).

Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента.

Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.

С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы.

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы.

42

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.

Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы.

С этой целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства.

Основные эффекты их связаны с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина.

Это проявляется более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы (рис. 3.6).

Таким образом, эти препараты действуют аналогично м-, н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин.

Так как ацетилхолин является единым медиатором для М и Nхолинорецепторов, те и другие одновременно возбуждаются при назначении антихолинэстеразных средств.

К настоящему времени накопилось немало данных в пользу того, что антихолинэстеразные препараты, наряду с блокадой фермента, могут вступать в связь непосредственно с холинорецепторами и при этом возбуждать их.

Прямое возбуждение холинорецепторов играет второстепенную роль в действии антихолинэстеразных средств, однако оно придает картине черты преимущественного возбуждения М или Nхолинорецепторов.

Для большинства антихолинэстеразных препаратов характерно преобладание Мхолиномиметических черт (урежение сердечных сокращений, повышение тонуса бронхов, сужение зрачков, усиление секреции бронхиальных, слюнных, потовых, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника и др.).

Для меньшего числа препаратов характерно преобладание Nхолиномиметических эффектов (возбуждение ЦНС, повышение артериального давления).

Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.

43

Рис. 3.6. Принцип действия антихолинэстеразных средств.

44

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на 2 группы:

I.Препараты обратимого действия

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид

II. Препараты необратимого действия

Армин

Прочность взаимодействия антихолинэстеразных средств с ферментом неодинакова.

Одни из них обратимо связываются с холинэстеразой, и через несколько часов (в зависимости от скорости инактивации и выведения препарата) активность фермента восстанавливается практически полностью.

Это – антихолинэстеразные вещества обратимого действия.

Они значительно чаще применяются в медицине.

В эту группу входят: физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил и др.

45

А н т и х о л и н э с т е р а з н ы е с р е д с т в а.

Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты (H2N — COOH).

Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина.

Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение

3 — 4 ч.

Третичные амины

•ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

•ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;

•АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;

•ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Физостигмин и галантамин хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и являются препаратами выбора в терапии поражений ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит и др.).

Они назначаются, когда острые последствия повреждения ликвидированы, а остаются явления, в значительной мере обусловленные стойким торможением в ЦНС.

При этом задерживается компенсаторная перестройка связей и возникает дополнительная причина нарушения функции.

Антихолинэстеразные вещества стабилизируют медиатор, и синаптическая передача в ЦНС улучшается, ослабляется торможение.

46

Четвертичные амины

•ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N- диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);

•ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;

•ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН —

симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

•плохо проникают через мембраны;

•не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;

•слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М- холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);

•значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).

Прозерин, оксазил, пиридостигмин и дистигмин, напротив, плохо проникают в ЦНС и в терапевтических дозах практически лишены центрального действия.

Соответственно, применяют их в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстеразы в периферических структурах.

Они относительно трудно всасываются в желудочнокишечном тракте и, если необходимо стимулировать моторику последнего (послеоперационные атонии и параличи кишечника и т. п.), их выгоднее назначить внутрь.

Сочетанное возбуждение М и Nхолинорецепторов, возникающее под влиянием антихолинэстеразных средств, часто является нежелательным.

В этих случаях, для «отсечения» побочных Мхолиномиметических эффектов, антихолинэстеразные препараты комбинируют с Мхолинолитиками (атропином) в тщательно подобранных дозах.

Показания к применению антихолинэстеразных средств:

1) глаукома – местное применение антихолинэстеразных препаратов (физостигмина в виде 0,25 – 1 % глазных капель) в сочетании с Мхолиномиметиками или без них дает хороший симптоматический эффект.

47

Физостигмин вызывает сильное снижение внутриглазного давления, его чаще применяют при острой глаукоме и в случаях, когда пилокарпин недостаточно эффективен.

При глаукоме можно также использовать препарат, необратимо связывающий холинэстеразу, – армин (0,01 % глазные капли);

2) атония кишечника (чаще после операций в брюшной полости) и мочевого пузыря.

Обычно применяют прозерин, который вводят под кожу дробными дозами через 30 – 60 мин до появления перистальтики.

Если позволяет состояние больного, прозерин можно назначить внутрь в таблетках 2 – 3 раза в день.

Для продолжительного лечения в этих случаях предпочтительнее назначать препарат длительного действия – дистигмин (убретид), его вводят внутримышечно, назначают также внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2 – 3 дня;

3) остаточные явления мышечного расслабления после применения мышечных релаксантов (тубокурарина и др.) в анестезиологии.

Препаратом выбора здесь (для декураризации) считается прозерин;

4) периферические параличи поперечнополосатых мышц, миастения.

В этих случаях предпочтение отдается антихолинэстеразным препаратам, плохо проникающим в ЦНС, – прозерину, оксазилу, пиридостигмину и дистигмину (дозы и схемы лечения подбирают индивидуально);

5) остаточные явления после полиомиелита, инсульта, травмы ЦНС.

При этих заболеваниях, с целью улучшения и ускорения включения компенсаторных механизмов мозга, облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения, в качестве препарата выбора применяется галантамин, который хорошо проникает через ГЭБ.

Вводят препарат подкожно в нарастающих дозах, курсами длительностью до месяца и более.

Вклинике нервных болезней применяется также физостигмин.

Впоследнее время его стали использовать для улучшения состояния больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которая проявляется

48

ослаблением памяти, прогрессирующим слабоумием и другими характерными симптомами.

Однако стойкого лечебного эффекта физостигмин не дает, а многочисленные побочные эффекты часто ограничивают его применение.

Противопоказаниями к применению антихолинэстеразных препаратов

являются:

-бронхиальная астма и

-органические заболевания сердца с нарушением проводимости в миокарде (блокады).

49

Фосфорорганические соединения (ФОС).

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС).

В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества

(зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН).

Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Антихолинэстеразные средства необратимого действия не используются в медицине, однако число их достаточно велико.

Это обусловлено в первую очередь тем, что среди необратимых ингибиторов холинэстеразы найдены многочисленные и высокоэффективные инсектициды (хлорофос, карбофос и др.), а также боевые отравляющие вещества (зарин, табун

идр.).

Вбольшинстве своем препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС) и нередко содержат в молекуле серу и фтор.

Соответственно, боевые отравляющие вещества подобного типа обычно обозначаются ФОВ (фосфорорганические отравляющие вещества).

Они занимали ведущее место среди средств химического нападения.

Их разработка, накопление и использование запрещены Международной кон-венцией, подписанной и нашей страной.

Однако ликвидация огромных запасов ФОВ, предусмотренная Конвенцией, потребует значительных расходов и времени.

В ходе ее не исключена возможность случайного отравления персонала.

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу.

Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

50

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны.

Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени.

А-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов.

В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний.

М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин.

Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

Картина отравления антихолинэстеразными средствами

необратимого действия очень характерна.

По мере того как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке.

Вначале обычно появляются миоз,саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом.

Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог.

Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, страдает внешнее дыхание.