30

Адреналин противопоказан при:

-ишемической болезни сердца,

-аритмии,

-сердечной недостаточности,

-артериальной гипертензии,

-атеросклерозе,

-тиреотоксикозе,

-сахарном диабете.

Норадреналина гидротартрат.

Представителем группы веществ, возбуждающих α- и β-адренорецепторы, является также L-норадреналин.

НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме

31

доля норадреналина достигает 97 %).

Норадреналин (левартеренол, норэпинефрин) оказывает прямое стимулирующее влияние на α-адренорецепторы, а также на β1-адренорецепторы (незначительное - на β2-адренорецепторы).

Лекарственный препарат норадреналин возбуждает α1- α2-, и β1- адренорецепторы.

Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на α-адренорецепторы сосудов и повышением периферического сопротивления последних.

В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин очень мало влияет на β2адренорецепторы сосудов.

Увеличивает АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Вены под влиянием норадреналина суживаются.

Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается.

Синусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию.

Эфферентными путями являются блуждающие нервы.

В связи с этим брадикардию на норадреналин можно предупредить путем введения атропина.

Рефлекторные механизмы в значительной степени нивелируют стимулирующее влияние норадреналина на β1-адренорецепторы сердца.

В итоге сердечный выброс (минутный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей.

У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда.

32

Для норадреналина характерно также выраженное аритмогенное влияние.

На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС норадреналин оказывает однонаправленное с адреналином влияние, но по выраженности этих эффектов существенно уступает ему.

При введении внутрь норадреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте и печени).

При подкожном введении вызывает спазм сосудов на месте инъекции и поэтому плохо всасывается и может вызвать некроз ткани.

Основным является внутривенный путь его введения.

После однократной инъекции норадреналин действует кратковременно, поэтому его вводят в вену капельно.

Скорость внутривенной инфузии определяется повышением артериального давления до требуемого уровня.

Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора глюкозы под контролем АД.

Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы.

В организме норадреналин быстро инактивируется за счет уже отмеченных механизмов (нейрональный захват, энзиматические превращения).

Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.

Применяют норадреналин при многих состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства).

Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях.

При кардиогенном и геморрагическом шоке с выраженной гипотензией норадреналин применять не рекомендуют, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшает кровоснабжение тканей.

33

В этих случаях положительный эффект могут дать α-адреноблокаторы и, возможно, β-адреномиметики; для повышения артериального давления используют кровезаменители.

Побочные эффекты при применении норадреналина наблюдаются редко.

Возможны:

-нарушения дыхания,

-головная боль,

-аритмии сердца при сочетании с веществами, повышающими возбудимость миокарда.

Следует учитывать возможность некроза ткани на месте введения норадреналина.

Это связано с попаданием последнего в окружающие ткани и спазмом артериол.

Для устранения этих осложнений используют α- адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).

Введение норадреналина в вену через катетер, использование грелок, смена мест введения и другие мероприятия уменьшают возможность такого осложнения.

Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

Отличия норадреналина гидротартрата от адреналина.

Эпинефрин и в меньшей степени норэпинефрин возбуждают бета1адренорецепторы сердца, усиливая его автоматическую деятельность.

34

ЧСС возрастает (под влиянием норэпинефрина рефлекторно снижается).

При остановке сердца введением эпинефрина в полость левого желудочка в сочетании с массажем сердца (для того чтобы эпинефрин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла) можно восстановить его работу.

Стимулирующее действие адреномиметиков связано с прямым влиянием их на бета1-адренорецепторы проводящей системы.

Оно в полной мере проявляется также на изолированном сердце.

Повышение автоматизма может привести к экстрасистолии.

Кроме того, адреномиметики (в большей мере эпинефрин) ускоряют проведение импульсов в миокарде и могут ослабить блок, связанный с раздражением вагуса, лекарственными воздействиями и заболеваниями.

Под влиянием адреномиметиков тонус миокарда повышается, сила сокращений сердца значительно возрастает, увеличивается минутный объем кровообращения (МОК) и улучшается работа сердца.

Резко повышается потребление кислорода миокардом.

Несмотря на улучшение работы сердца, коэффициент полезного действия его (работа/потребление кислорода) снижается.

При наличии патологических изменений в коронарных сосудах легко развивается гипоксия сердечной мышцы.

Отрицательное влияние на обмен веществ сердца может привести к истощению его резервов и развитию острой сердечной недостаточности.

Влияние эпинефрина и норэпинефрина на сосуды неодинаково.

Действие в первую очередь сказывается на периферических сосудах, однако крупные вены и артерии под влиянием катехоламинов также сокращаются.

Врезультате этого увеличивается возврат крови к сердцу.

Вцелом сосуды малого круга кровообращения слабее реагируют на катехоламины, чем сосуды большого.

35

Однако и в них давление повышается, что может стать причиной выпотевания плазмы в альвеолярное пространство и развития отека легких (адреналиновый отек).

Поскольку в сосудах скелетных мышц преобладают бета2-адренорецепторы, эпинефрин оказывает на них сосудорасширяющее действие.

Общая емкость сосудов скелетных мышц довольно велика, поэтому диастолическое давление при назначении этого препарата обычно снижается.

Систолическое давление крови, наоборот, возрастает вследствие резкого усиления работы сердца.

В отличие от эпинефрина, норэпинефрин — одно из наиболее активных и надежных сосудосуживающих средств.

Таким образом, если эпинефрин повышает кровяное давление (систолическое) в основном за счет усиления работы сердца, то норэпинефрин — путем сужения сосудов и в меньшей мере за счет стимуляции сердечной деятельности.

Поэтому норэпинефрин рассматривается как лучший из адреномиметиков для лечения острых гипотоний.

Эпинефрин и в слабой степени норэпинефрин понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают острое набухание их слизистой.

В этом отношении эпинефрин превосходит по активности вещества группы атропина.

Он может использоваться для снятия (купирования) приступа бронхиальной астмы, если другие средства оказываются неэффективными.

В этом случае эпинефрин лучше назначать в форме ингаляции.

Столь же ярко проявляется действие эпинефрина на углеводный обмен.

Он резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы.

Гликогеновые депо (печень, мышцы) обедняются, уровень глюкозы в крови сильно возрастает; если содержание ее превосходит определенный предел, сахар появляется в моче.

36

По действию на углеводный обмен эпинефрин является антагонистом гормона инсулина.

По этой же причине эпинефрин противопоказан при диабете.

Норэпинефрин почти не оказывает влияния на углеводный обмен.

Эпинефрин и норэпинефрин плохо проникают через ГЭБ.

В опытах с мечеными препаратами установлено, что после введения их в организм метку удается обнаружить лишь в гипоталамической области ЦНС.

Именно на этот отдел мозга и оказывает стимулирующее влияние эндогенный и вводимый извне эпинефрин.

Следствиями такого влияния являются:

—некоторое повышение возбудимости ЦНС;

—усиление функции ряда желез внутренней секреции (кора надпочечников);

—возбуждение центра терморегуляции.

Кроме того, эпинефрин и норэпинефрин снижают тонус и моторику кишечника и стимулируют матку.

Эти стороны действия препаратов не имеют существенного практического значения.

Длительность действия эпинефрина и норэпинефрина невелика; при внутривенном введении препаратов она не превышает нескольких минут.

α - адреномиметики.

Препараты этой группы активируют главным образом сосудосуживающие альфа1-адренорецепторы.

37

Причем в первую очередь они суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, в которых плотность альфа-адренорецепторов наибольшая, затем — сосуды почек, органов брюшной полости и скелетных мышц и меньше всего — сосуды мозга и сердца, в которых преобладают бета2-адренорецепторы (расширяющие сосуды).

В пределах одного участка сосудистого ложа реактивность гладкомышечных элементов к альфа-адреномиметикам также не равнозначна и снижается в такой последовательности: прекапилляры > метартериолы > артериолы > артерии > венулы > вены.

При введении адреномиметиков в достаточно высоких дозах наблюдается распространенный спазм сосудов, который вызывает ряд характерных и небезразличных для организма последствий как положительного, так и отрицательного значения.

Преимущественным влиянием на α1-адренорецепторы обладает мезатон

(фенилэфрина гидрохлорид).

Он также относится к фенилалкиламинам.

МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный α- адреномиметик.

Отличается от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.

Наряду с прямым действием у мезатона отмечено и некоторое опосредованное действие на адренорецепторы (в незначительной степени способствует высвобождению из пресинаптических окончаний норадреналина).

Как и норадреналин, мезатон в основном влияет на сердечно-сосудистую систему.

Повышает артериальное давление (при внутривенном введении в течение примерно 20 мин, при подкожном - 40-50 мин), вызывает рефлекторную брадикардию.

Непосредственно на сердце практически не действует.

Оказывает незначительное стимулирующее влияние на ЦНС.

38

Фенилэфрин (мезатон) — препарат с чисто сосудистым действием, одно из лучших средств для лечения острых гипотоний.

При нанесении на слизистую оболочку фенилэфрин суживает сосуды и уменьшает воспалительные явления (отек) при ринитах, конъюнктивитах.

Входит в состав комбинированного препарата колдрекс (вместе с парацетамолом и другими средствами), предназначенного для лечения простудных заболеваний.

Иногда фенилэфрин используют как заменитель эпинефрина с местными анестетиками для замедления их всасывания, снижения токсичности и удлинения действия.

Активируя альфа1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, фенилэфрин вызывает расширение зрачка, эффект непродолжительный (4—6 ч) и может использоваться с диагностической целью при осмотре глазного дна.

При закапывании в глаз фенилэфин понижает образование внутриглазной жидкости, не нарушает аккомодацию.

В отличие от норадреналина мезатон более стоек.

Эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению сходны с таковыми для норадреналина:

-мезатон используется в качестве прессорного средства.

-его назначают местно при рините.

-возможно сочетание с анестетиками.

-показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.

-лечение конъюнктивита (глазные капли), гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию).

Противопоказания к применению мезатона:

-артериальная гипертензия,

-атеросклероз,

-склонность к спазмам сосудов,

39

-тиреотоксикоз,

-хронические заболевания сердца.

Особенности действия нафтизина и галазолина.

40

Альфа 1, 2-адреномиметики — нафазолин (нафтизин, санорин) и

ксилометазолин (галазолин) обладают более сильным и длительным сосудосуживающим действием (особенно эмульсия нафазолина).

При нанесении на слизистые оболочки носа оказывают местное противоотечное (деконгестивное) действие и облегчают носовое дыхание.

Применяются при острых ринитах, синуситах, гайморитах, при проведении риноскопии, для остановки носового кровотечения.

При длительном применении (5 дней и более) сосудосуживающий эффект препаратов постепенно ослабевает.

По химическому строению α2-адреномиметик нафтизин (нафазолина нитрат, санорин) существенно отличается от норадреналина и мезатона.

Это производное имидазолина.

Нафтизин по сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект.

На ЦНС оказывает угнетающее влияние.

Применяют его местно при рините.

Аналогичным нафтизину препаратом является галазолин

(ксилометазолин).

Он также относится к производным имидазолина.

Применяют его местно при остром рините.

Оказывает некоторое раздражающее действие.

Длительное местное назначение мезатона, ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек.

Ксилометазолин и нафтизин не применяют при артериальной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.

Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.

Новые препараты группы α1-адреномиметиков — МИДОДРИН (ГУТРОН) и

41

ЭТИЛЭФРИН (ЭФФОРТИЛ).

Мидодрин является пролекарством и образует активный метаболит в реакции деглицинизации.

Его применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену.

Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и для инъекций под кожу, в мышцы и вену.

Оба адреномиметика показаны для купирования артериальной гипотензии при интоксикациях, травмах, хирургических операциях, после родов.

Тетризолин (визин) применяется в виде глазных капель при раздражении, покраснении глаз, аллергическом конъюнктивите.

Альфа2-адреномиметики клонидин (клофелин), гуанфацин

(эстулик) активируют тормозные пресинаптические альфа2-адренорецепторы и снижают выброс медиаторов (норадреналина, ацетилхолина) из нервных окончаний.

Хорошо растворяются в липидах и легко проникают в ЦНС.

Действие этих препаратов на тормозные альфа2-адренорецепторы ЦНС имеет наиболее важное практическое значение.

Центральные тормозные эффекты проявляются:

-снижением активности сосудодвигательного центра продолговатого мозга

-ослаблением симпатической импульсации к сосудам с одновременным усилением влияния вагуса на сердце (центральный гипотензивный эффект),

-успокоением (седативный эффект),

-снижением восприятия боли (анальгетический эффект),

-уменьшением выброса катехоламинов из мозгового вещества надпочечников,

-уменьшением выброса катехоламинов из окончаний симпатических волокон, иннервирующих сердце (уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, снижают сердечный выброс),

-понижением секреции ренина в почках.

Эти эффекты также способствуют понижению АД.

Практическое значение имеет вызываемое клонидином снижение секреции внутриглазной жидкости и понижение внутриглазного давления при глаукоме.

42

Перечисленные свойства клонидина и гуанфацина определяют спектр показаний к их применению.

Они используются в основном при артериальной гипертензии:

-клонидин — для купирования гипертонического криза (но быстрое внутривенное введение может кратковременно повышать АД!),

-гуанфацин — для лечения гипертонической болезни.

Клонидин иногда применяется в качестве средства обезболивания в хирургической практике, а также для лечения глаукомы.

Метилдопа (допегит) как представитель группы альфа2-адреномиметиков имеет ряд особенностей.

По химической структуре это вещество близко к одному из промежуточных продуктов синтеза норадреналина — диоксифенилаланину (ДОФА) и является пролекарством.

Метилдопа представляет собой альфа-метил-ДОФА и способен вступать в конкурентные отношения с ДОФА за фермент, который обеспечивает декарбоксилирование последнего и переход его в дофамин.

Таким образом, метилдопа в организме сначала превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин.

Установлено, что метилнорадреналин выполняет роль селективного альфа2адреномиметика, по действию аналогичного клонидину, что и объясняет его преимущественно центральный антигипертензивный эффект.

По существу, единственным показанием к применению метилдопы является артериальная гипертензия.

Он используется как составная часть комплексной терапии заболевания средней тяжести.

β-адреномиметики.

43

Особенностью «чистых» бета-адреномиметиков является отсутствие активирующего влияния на альфа-адренорецепторы, вследствие чего они не только не повышают сосудистый тонус, но, активируя сосудорасширяющие бета2адренорецепторы, снижают его и общее периферическое сопротивление.

Многие функциональные и метаболические сдвиги, реализуемые симпатоадреналовой системой через бета-адренорецепторы, пока не находят прямого применения в фармакотерапии.

Следует учитывать, что избирательность (селективность) действия бетаадреномиметиков на бета1или бета2-адренорецепторы высокая, но не абсолютная.

Агонисты β1- и β2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

Рис. 4.5. Влияние средств, стимулирующих β-адренорецепторы, на энергетический обмен. β-АР - β-адренорецепторы; плюс - стимулирующее действие.

β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук.

Их влияние на β1-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120

44

— 130 сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.

Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают β2-адренорецепторы).

Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД.

Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке.

Стимулируют секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон).

Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелетные мышцы и печень.

Изадрин

45

Одним из β-адреномиметиков является производное фенилалкиламинов -

изадрин (изопреналина гидрохлорид, изупрел).

Оказывает прямое стимулирующее влияние на β-адренорецепторы.

Изадрин возбуждает β1-, β2- и β3-адренорецепторы.

Основные его эффекты связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы.

Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, изадрин увеличивает силу и частоту сердечный сокращений.

Систолическое давление при этом повышается.

Вместе с тем препарат возбуждает и β2-адренорецепторы сосудов (особенно сосудов скелетных мышц).

В результате диастолическое давление снижается.

Среднее артериальное давление также понижается.

Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца.

Он эффективно снижает тонус бронхов (при ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 ч), уменьшает тонус мышц желудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имеющие β2-адренорецепторы.

ЦНС изадрин стимулирует.

На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия при этом выражена меньше.

Применяют изадрин при бронхоспазмах (вводят главным образом ингаляционно в виде аэрозолей), а также при атриовентрикулярном блоке (сублингвально).

Нежелательные эффекты:

-тахикардия,

-иногда сердечные аритмии,

-тремор,

-головная боль.

46

ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 — 2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.

ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол).

Оказывает более избирательный β2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5 ч.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при:

-выраженной брадикардии,

-асистолии,

-атриовентрикулярной блокаде,

-для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).

Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β2-адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении.

Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование сурфактанта в альвеолах легких.

Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы.

Вместе с тем, β -адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.

β-Адреномиметики:

-расслабляют матку (β2-адренорецепторы),

-стимулируют гликогенолиз,

47

-стимулируют гликонеогенез (β2-адренорецепторы),

-стимулируют липолиз (β1-адренорецепторы),

-увеличивают секрецию инсулина (β2-адренорецепторы).

β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием.

Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы.

При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается.

Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного паттерна.

Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции.

Большие дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что препятствует поступлению β- адреномиметиков к β2-адренорецепторам.

Характеристика средств доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.

Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему.

Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии.

В начале терапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков

48

При длительном приеме β-адреномиметиков возможны:

49

-привыкание,

-деструкция мерцательного эпителия,

-ухудшение дренажной функции бронхов,

-отек их слизистой оболочки,

-развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2- адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией.

Привыкание сначала наступает к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к десенситизации бронхиальных β2- адренорецепторов.

Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы.

Орципреналин не метилируется под влиянием КОМТ.

Добутамин

50

Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы.

К ним относится добутамин.

Основной эффект - выраженное положительное инотропное действие.

Применяют в качестве кардиотонического средства.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Добутамин главным образом активирует бета1-адренорецепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс — это главный гемодинамический эффект препарата.

Тахикардия при этом выражена слабо (за счет рефлекторной — с барорецепторов дуги аорты — активации вагусных влияний на синоатриальный узел), а небольшая активация бета2-адренорецепторов сосудов предотвращает значительный подъем АД.

Эти свойства позволяют использовать препарат при острой сердечной недостаточности (ослаблении сократительной функции миокарда), особенно при исходно повышенном АД и тахикардии.

ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина.

Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом α1-адренорецепторов.

Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует.

В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы.

β-Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R- изомера.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы,

51

кровопотеря, сепсис).

Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО.

В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает:

-тахикардию,

-аритмию,

-артериальную гипертензию,

-боль за грудиной,

-тошноту,

-головную боль.

Вместе инъекции может развиться флебит.

Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

52

Сальбутамол

С учетом ряда побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β1адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы.

К ним относятся сальбутамол, тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек Н, партусистен) и др.

Они отличаются от изадрина менее выраженным влиянием на β1адренорецепторы сердца.

Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время (особенно тербуталин).

Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.

Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина.

Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).

Наиболее активны R-энантиомеры.

При длительном применении β2-адреномиметиков наступает кумуляция S- энантиомеров, что снижает эффективность терапии.

Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

Сальбутамол и фенотерол — селективные бета2-адреномиметики — их спазмолитическое действие на бронхи развивается быстро и имеет наибольшее практическое значение.

Кроме расслабления гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета2-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия, повышают продукцию муцина, легочного сурфактанта и усиливают дренажную функцию ресничек эпителия.

53

Применяются препараты для лечения бронхиальной астмы.

Таблица 18. Препараты избирательных β2 адреномиметиков

Сальбутамол и фенотерол чаще всего назначаются для купирования приступа удушья (бронхоспазма) ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наименьшим системным действием.

Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамола и фенотерола составляет 4—6 ч, требуется несколько ингаляций в течение дня.

Препараты салметерол и формотерол обладают большей длительностью действия (более 12 ч) и реже вызывают побочные эффекты.

Назначаются для предупреждения приступов бронхоспазма при бронхиальной астме в виде ингаляций (часто в составе комбинированных препаратов).

Формотерол в отличие от салметерола действует быстро и может применяться при остром приступе бронхоспазма.

Поскольку селективность действия в отношении бета2-адренорецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять побочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность.

54

При частом повторном применении их эффективность постепенно снижается.

Для восстановления чувствительности бета2-адренорецепторов необходимо время, т. е. интервалы в применении препаратов и временная замена средствами с иным механизмом действия.

β2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч.

Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов.

Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч.

Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β2- адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств.

Гидрофильные β2-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие.

β2-Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β2-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях.

Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центром β2-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т½ связывания с β2-адренорецепторами составляет 2 мин, Т½ связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран.

Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для

55

активации β2-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта.

В мембране формируется депо салметерола.

Т½ связывания салметерола с β2-адренорецепторами составляет 5 ч, Т½ связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч.

Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β2-адренорецепторами вне активного центра.

Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β2-адренорецепторами.

β2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце.

Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше.

Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления.

Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.

β2-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений.

Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов в просвет бронхов.

β2-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм.

Сальбутамол и салметерол образуют активные метаболиты.

Препараты β2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной

56

болезни легких.

Прием препаратов внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения доз в 20 раз с риском побочного действия.

Ингаляционные короткодействующие β2-адреномиметики являются средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы физического усилия.

Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения).

Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон).

Формотерол назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе.

Выпускают комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с будесонидом (СИМБИКОРТ).

Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли.

Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие.

Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его.

Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 ч.

Побочные эффекты β2-адреномиметиков обусловлены:

-возбуждением β2-адренорецепторов сердца (тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда),

-гипокалиемией (удлинение интервала QT),

-нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата в крови).

57

Привыкание к β2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.

Бета2-адреномиметики оказывают расслабляющее действие на мускулатуру беременной матки.

Препарат гексопреналин (гинипрал) применяется в акушерстве при угрозе преждевременных родов (угрожающем выкидыше) во второй половине беременности для иммобилизации матки перед кесаревым сечением.

β2-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности.

Дозы препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.

При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного ребенка.

Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

58

Симпатомиметики ( адреномиметики непрямого действия).

Эфедрин — алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая 5 000 лет.

Эфедрин применяют с 1924 г.

По химической структуре он близок адреналину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты.

Этот препарат:

-вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не происходит экзоцитоз других компонентов гранул);

-ингибирует МАО;

-тормозит нейрональный захват норадреналина;

-возбуждает адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).

Онепрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии (быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное действие утрачивается.

Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.

Эфедрин опосредованно стимулируюет α- и β-адренорецепторы.

Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером.

Синтетический препарат представляет собой рацемат, уступающий по активности L-эфедрину.

По основным эффектам эфедрин аналогичен адреналину.

Эфедрин:

-стимулирует деятельность сердца,

-повышает артериальное давление,

-вызывает бронхолитический эффект,

-подавляет перистальтику кишечника,

59

-расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление),

-повышает тонус скелетных мышц,

-вызывает гипергликемию.

От адреналина отличается постепенно развивающимся и более длительным (по влиянию на артериальное давление - в 7-10 раз) действием.

По активности эфедрин значительно уступает адреналину (для одинакового по величине прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50-100 раз больше, чем адреналина).

При повторном введении эфедрина с небольшим интервалом (10-30 мин) его прессорное действие быстро снижается - возникает тахифилаксия.

Она обусловлена прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикозных утолщениях (поскольку эфедрин усиливает выделение из них норадреналина).

Уэфедрина выражено стимулирующее влияние на ЦНС.

Вэтом отношении он превосходит адреналин, но уступает фенамину.

Существенным отличием эфедрина является его эффективность при приеме внутрь.

Он устойчив к действию МАО.

В печени частично дезаминируется (за счет других ферментов).

Значительная часть эфедрина (примерно 40%) выводится почками в неизмененном виде.

Применяют эфедрин чаще в качестве бронхолитика, иногда - для повышения артериального давления.

Он эффективен при насморке (местное сужение сосудов уменьшает секрецию слизистой оболочки полости носа).

Может быть назначен при атриовентрикулярном блоке; применяется также в офтальмологии для расширения зрачка.

Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии.