108
гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 ч.
Период полуэлиминации — около 5 ч.
Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3 — 4 нед.
Урапидил также вводят медленно в вену с помощью перфузионного насоса.
Симпатолитики.
Избирательное выключение симпатической иннервации может быть достигнуто различными путями:
-за счет вмешательства в синтез медиатора;
-в результате истощения запасов норадреналина в постганглионарных нервах;
-блокадой выделения медиатора симпатическими нервными окончаниями.
Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически (см. рис. 4.
6).
109
Рис. 4.6. Основная направленность действия адреноблокаторов и симпатолитиков (приведены только постсинаптические адренорецепторы).
На адренорецепторы не влияют.
На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается.
Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказывают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.
В любом случае конечным результатом воздействия будет ослабление передачи импульсов с окончаний симпатических нервов на соответствующие органы.
110
В итоге тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечно - сосудистой системы на различные стимулы, АД понижается, особенно если оно было повышено.
Уменьшаются метаболические сдвиги, связанные с активацией симпатоадреналовой системы.
Важно еще раз подчеркнуть, что симпатический блок осуществляется на пресинаптическом уровне и что адренорецепторы органов (сосудов, сердца и др.) при этом не затрагиваются и полностью сохраняют свою чувствительность к катехоламинам.
С помощью последних можно корректировать нежелательные реакции, связанные с передозировкой симпатолитиков.
Наиболее важным в действии симпатолитиков является их влияние на сердечно-сосудистую систему, в частности антигипертензивный эффект, ради которого они применяются в клинике для лечения гипертонической болезни.
До недавнего времени использовался ряд симпатолитиков с разным механизмом действия.
Сейчас применяются только препараты растительного происхождения — резерпин и раунатин.
Симпатолитики октадин, резерпин, орнид и др., воздействуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы.
Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно.
Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков.
Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.
Октадин.
ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой органическое основание — стереоструктурный аналог норадреналина.
111
Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану.
Октадин включается в гранулы как ложный медиатор.
Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО.
Кроме того, октадин, блокируя кальциевые каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.
Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние.
В больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.
Октадин - производное гуанидина.
Он относится к числу активных симпатолитиков.
Его способность угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффектор объясняется следующими причинами.
Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утолщениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздействия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса высвобождения медиатора.
Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается.
Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями, так как сам подвергается нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин.
В интранейрональных депо октадин замещает норадреналин.
Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина.
Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется МАО
112
(интранейронально), а также частично выделяется из варикозных утолщений в неизмененном виде.
В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадреналина значительно уменьшается.
Поэтому в ответ на стимулы количество выделяющегося в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффектора.
Отмечено уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах и тканях.
Он мало влияет на уровень катехоламинов в ЦНС (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер).
Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления.
Обусловлено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов.
При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов.
Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов.
Октадин оказывает влияние на глаз, которое проявляется небольшим сужением зрачка и снижением внутриглазного давления.
Последнее, очевидно, является результатом улучшения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза и снижения ее продукции.
В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннервацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает.
При введении октадина отмечается незначительное угнетение нервномышечной передачи.
Вводят октадин внутрь; при этом всасывается до 50% вещества.
Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо.
113
Биотрансформация вещества происходит в печени.
Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.
Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин.
Иногда октадин назначают при глаукоме.
Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно, что является преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применяют обычно в течение длительного времени.
Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют сосуды.
Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках, печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима комбинация с мочегонными средствами).
Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены, поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу.
Вызывает тяжелый ортостатический коллапс, особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке.
Для профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без резких движений.
Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает чувствительность денервированных адренорецепторов.
Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены.
Октадин эффективен при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении.
Терапию начинают в стационаре под мониторным контролем АД.
При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина.
114
50 % дозы подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.
Период полуэлиминации октадина — около 5 дней.
Резерпин.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин.
РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове.
Раувольфия упоминается в Аюрведе.
В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы, артериальной гипертензии.
Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г.
Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931г.
Аналогичная работа в европейском журнале была опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.
Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство) и йохимбин (пресинаптический α2- адреноблокатор).
Резерпин является производным индола.
Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин.
Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО.
Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.
В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС.
115
Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим действием.
Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных утолщениях.
Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозного утолщения свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (как и октадин) не угнетает МАО.
Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде.
На его нейрональный захват резерпин, по-видимому, не влияет.
Препарат уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах.
Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС.
Вследствие этого резерпин угнетает ЦНС.
Он оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также к группе антипсихотических средств.
Резерпин способствует развитию сна.
Подавляет интероцептивные рефлексы.
Усиливает действие снотворных наркотического типа и средств для наркоза.
Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.
В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время почти не применяется; практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолическим) действием.
Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней).
116
Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов.
Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает.
Влияние его на вазомоторные центры большинство авторов отрицают, так как в эксперименте резерпин не снижает эфферентную импульсацию в преганглионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.
Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов.
Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.
Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении гипертонической болезни.
Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства.
Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления.
Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед. терапии.
Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии при тиреотоксикозе.
Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.
Резерпин хорошо всасывается из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются кишечником.
Период полуэлиминации резерпина — 46 — 68 ч.
По Виноградову
Резерпин — один из алкалоидов раувольфии змеиной, раунатин содержит сумму алкалоидов раувольфии (резерпин, аймалин и др.), которые подавляют в пресинаптических окончаниях транспорт катехоламинов (норадреналина, дофамина) через мембрану депонирующих везикул.
117
Симпатические окончания теряют способность запасать медиатор.
В цитоплазме пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин инактивируются ферментом МАО.
Истощение депо катехоламинов наступает медленно и достигает максимума через 1—2 нед.
Функция адренергических нервов подавляется, когда содержание норадреналина в тканях снижается до 30 % исходного уровня.
Вследствие расширения периферических сосудов снижается максимальное, среднее и минимальное АД.
Несколько уменьшаются ЧСС и МОК.
Понижаются венозный возврат и давление в сосудах малого круга.
Так как адренорецепторы сосудов и сердца не атакуются симпатолитиками, чувствительность их к катехоламинам, вводимым извне, сохранена.
Более того, она даже повышена (часто во много раз) в соответствии с «законом денервации».
Суть этого закона состоит в том, что реакция денервированных структур на гуморальные раздражители всегда возрастает (компенсаторно увеличивается число адренорецепторов на постсинаптической мембране).
Следует отметить, что на фоне действия симпатолитиков сосуды реагируют лишь на адреномиметики прямого действия (эпинефрин, норэпинефрин, фенилэфрин).
Те же адреномиметики, эффекты которых связаны с усилением выхода медиаторов (эфедрин), в этих условиях не оказывают действия.
Помимо влияния на сердечно-сосудистую систему симпатолитики вызывают значительное усиление моторной активности кишечника (вплоть до упорных поносов), сужение зрачков, возможен спазм бронхов.
Эти эффекты (побочные) также обусловлены выключением симпатической иннервации и относительным преобладанием тонуса парасимпатической.
118
Резерпин и раунатин хорошо проникают в ЦНС, им присуще выраженное седативное действие, могут вызывать депрессию.
Как гипотензивные средства препараты действуют мягко и медленно.
Используются для лечения преимущественно гипертонической болезни средней тяжести.
Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств
(АДЕЛЬФАН, БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).
РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает ЦНС.
Раунатин обладает не только антигипертензивным, но и противоаритмическим действием.
Эффект раунатина развивается медленнее, чем резерпина, он переносится лучше, назначается внутрь в таблетках по схеме, часто в сочетании с другими антигипертензивными средствами.
Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина проявляются:
-увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает диарея)
-увеличением секреции пищеварительных желез (особенно желудка),
-брадикардией;
-некоторые больные отмечают боли в области околоушной железы,
-набухание слизистой оболочки полости носа;
-обычно наблюдается задержка жидкости в организме.
Ортостатический коллапс может возникнуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда он возникал при лечении больных с психическими заболеваниями большими дозами препарата).
При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на ЦНС:
-сонливость,
-общая слабость.
При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состояния, редко - экстрапирамидные расстройства.
Повышение аппетита также имеет центральный генез.
119
Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина.
Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочетанием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочнокишечного тракта.
Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), восстанавливающие баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга.
При экстрапирамидных расстройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсонизма (например, циклодол).
При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость.
Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены, тонус скелетных мышц снижен.
Наблюдаются:
-сужение зрачков,
-птоз,
-отечность лица,
-потливость,
-брадикардия,
-артериальная гипотензия,
-тошнота,
-рвота,
-диарея,
-боль в животе,
-задержка мочеиспускания.
Слизистая оболочка носа и гортани набухает, затрудняя дыхание.
Для тяжелого отравления характерны:
-кома,
-нитевидный пульс,
-атриовентрикулярная блокада,
-коллапс,
-угнетение дыхания,
-отек гортани и легких,
-желудочное кровотечение.
Симптомы интоксикации сохраняются два-три дня.
Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие:
120
-стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, дофамин, норадреналин, атропин, преднизолон, обеспечение адекватной вентиляции легких);
-промывание желудка, назначение солевых слабительных средств и энтеросорбентов;
-форсированный диурез, гемосорбция.
Противопоказаны симпатолитики при:
-тяжелых органических сердечно-сосудистых заболеваниях,
-выраженной недостаточности функции почек,
-язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Октадин не рекомендуют вводить при феохромоцитоме.
За последние годы применение симпатолитиков при артериальной гипертензии значительно сократилось, что связано с появлением новых, более совершенных гипотензивных средств.
Орнид
К симпатолитикам относится также моно-четвертичное аммониевое соединение орнид (бретилий).
Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина.
В основном блокирует пресинаптическую мембрану, нарушая высвобождение медиатора.
Орнид ингибирует МАО.
Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина.
При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается.
Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5-8
ч).
121
Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание.
В некоторых случаях его назначают при аритмиях сердца. Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:
-сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении — сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с мочегонными средствами).
-повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса
— вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышают перистальтику кишечника.
-октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.
-резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и простагландины).
-при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.
Впоследних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).
Симпатолитики противопоказаны при:
-тяжелой сердечной недостаточности,
-брадикардии,
-атриовентрикулярной блокаде,
-феохромоцитоме (повышают выделение адреналина, сенсибилизируют адренорецепторы),
-нефросклерозе,
-выраженном атеросклерозе мозговых сосудов,
-бронхиальной астме,
-хронической обструктивной болезни легких,
-язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
-беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани).
Резерпин не назначают больным депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией.
122
Показания к применению адреноблокаторов и симпатолитиков:
1)гипертоническая болезнь (систематическое лечение) — в качестве препара-тов первой очереди и в комплексной терапии — метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, пропранолол, карведилол; по специальным показаниям
— доксазозин, теразозин, раунатин и др.;
2)гипертонический криз (резистентные формы, комплексное лечение) — урапидил внутривенно медленно;
3)ишемическая болезнь сердца — метопролол, атенолол, пропранолол, пиндолол и другие бета-адреноблокаторы;
4)тахиаритмии (синусовая тахикардия, предсердные и желудочковые нарушения ритма, в том числе нейрогенной природы) — пропранолол, пиндолол, метопролол, соталол и другие бета-адреноблокаторы — назначаются внутрь или внутривенно; для предупреждения и купирования тахиаритмии во время хирургических операций — эсмолол;
5)глаукома — тимолол, бетаксолол, золепродолол (проксодолол) в виде глаз-ных капель, при необходимости в сочетании с пилокарпином и другими средствами лечения глаукомы;
6)нарушения мочеиспускания, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, — тамсулозин, альфузозин, теразозин, доксазозин;
7)консервативное лечение феохромоцитомы и подготовка больных к операции удаления опухоли — комбинированное применение альфа- и бета-адренобло- каторов доксазозина, теразозина, пропранолола, метопролола, карведилола;
8)комплексная терапия некоторых форм хронической сердечной недостаточности — доксазозин, теразозин; в малых дозах — метопролол, бисопролол, карведилол.
Побочные эффекты адреноблокаторов и симпатолитиков.
123
При применении препаратов, блокирующих альфа1-адренорецепторы, основным побочным эффектом является:
-ортостатическая гипотензия,
-коллапс (необходимо пребывание в лежачем положении после приема препаратов, переход в вертикальное положение должен осуществляться постепенно).
Могут возникать:
-заложенность носа,
-периферические отеки,
-учащенное мочеиспускание,
-а также тахикардия,
-нарушения сердечного ритма (кроме карведилола).
Бета-адреноблокаторы могут вызывать:
-сильную брадикардию,
-сердечную недостаточность,
-нарушения проводимости (вплоть до атриовентрикулярной блокады);
Кроме того, вследствие блокады бета2-адренорецепторов:
-бронхоспазм,
-нарушения периферического кровообращения,
-усиление сокращения беременной матки (угроза выкидыша),
-диарею,
-увеличение в плазме крови уровня триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности,
-снижение антиатерогенных липопротеинов высокой плотности.
Проникающие в ЦНС препараты (пропранолол, метопролол) могут вызывать:
-вялость,
-сонливость,
-депрессию.
Нельзя резко прекращать прием бета-адреноблокаторов из-за опасности развития синдрома «отдачи» («рикошета»).
Для симпатолитиков характерно ваготоническое действие как результат преобладающего влияния на функции внутренних органов парасимпатической иннервации — это проявляется в виде:
-брадикардии,
-набухания носоглоточных желез,
-повышения тонуса и секреции желудка (возможно обострение язвенной болезни),
124
-моторики кишечника (понос),
-тонуса бронхов и т. д.
Центральное действие резерпина и раунатина проявляется психоседативным эффектом, резерпин может вызывать явления паркинсонизма (тремор), психическую депрессию (возможность суицидальных попыток).