АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Вадренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина.

Впределах периферической иннервации норадреналин принимает участие

впередаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки (см. рис.

3.1).

2

Рис. 3.1. Общая схема холинергической и адренергической иннервации. С, Th, L, S - сегменты спинного мозга.

Адренергические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний.

3

Рис. 4.1. Адренергический синапс (схема).

МАО - моноаминоксидаза; КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза; ПреАР - пресинаптические адренорецепторы.

Последние участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками (рис. 4.1).

Ниже представлены пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина

(схема 4.1).

Схема 4.1. Пути биосинтеза дофамина, норадреналина и адреналина Медиатор адренергических синапсов — норадреналин.

В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин.

4

Рис. 13. Стадии биосинтеза катехоламинов

5

Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов.

Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина - в везикулах.

Его предшественник в биосинтезе дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах.

Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников.

Все три вещества относятся к группе катехоламинов.

В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина.

Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени.

Обе аминокислоты в большом количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.

Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания.

В их цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в диоксифенилаланин (ДОФА).

Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза.

Затем декарбоксилаза ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.

На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин-β-гидроксилазы.

Вмозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию

вгормон адреналин под влиянием N-метилтрансферазы.

Образование адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин.

6

Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-гидроксилазу и N- метилтрансферазу.

80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению.

Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.

Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Депонирование КА в везикулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ.

Различают три формы КА в нервных окончаниях:

1)резервный пул в везикулах (до 80 % депонированного КА), который не освобождается при поступлении нервного импульса до истощения остальных пулов;

2)мобилизационный пул II (остальные 20 %) — непосредственно выбрасывается в синаптическую щель при поступлении импульса;

3)мобилизационный пул I (до 30—40 % общего содержания катехоламинов в окончании) — медиатор, реабсорбированный из синаптической щели («отработавший»), и избыточный медиатор, который не депонирован в везикулах вследствие их насыщения.

КА легко вытесняются из последнего пула при введении адреномиметиков непрямого действия — эфедрина, мезокарба и др.

Между тремя пулами КА существует динамическое равновесие.

Освобождение КА окончаниями волокон происходит так же, как и ацетилхолина.

Гормон мозгового вещества надпочечников — адреналин — приносится в органы с кровью и поглощается клетками.

Он также депонируется в нервных окончаниях и вместе с норадреналином может выделяться в синаптическую щель.

7

Таким образом, баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата, а также от энзиматических превращений.

Инактивация выделившихся в синаптическую щель КА идет по двум путям:

1)внутриклеточное окислительное дезаминирование с помощью моноаминоксидазы (МАО) митохондрий (таким способом инактивируется 10—20 % медиатора); МАО имеется также в печени и других тканях и обеспечивает инактивацию порций медиатора, диффундирующих из синапса и секретируемых надпочечниками катехоламинов;

2)метилирование с помощью особого фермента, встроенного в постсинаптические мембраны, в мембраны печеночных и других клеток,— катехол-орто-ме-тилтрансферазы (КОМТ) (по этому пути инактивации идет до 80—90 % метабо-лизирующихся КА).

Вцелом инактивируется очень небольшая часть выделившихся в синаптическую щель КА, большая часть (около 80 %) быстро подвергается обратному захвату («реаптейк») пресинаптическими окончаниями и повторно используется в синаптической передаче.

Вответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее его взаимодействие с адренорецепторами постсинаптической мембраны.

Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям.

Основываясь на этом, выделяют α- и β-адренорецепторы.

Основные α-адренорецепторы представлены α1- и α2-адренорецепторами.

α1-адренорецепторы локализуются постсинаптически, α2-адренорецепторы - пресинаптически и вне синапсов.

Физиологическая роль пресинаптических α2-адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина.

Возбуждение этих рецепторов норадреналином (или другими веществами, обладающими α2-адреномиметической активностью) тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений.

8

Рис. 4.2. Основная направленность действия норадреналина (НА) и адреналина (АДР) на пресинаптические (α2, β2) и постсинаптические (α1, α2, β1, β2) адренорецепторы. Плюс - стимулирующее действие; минус - угнетающее действие.

α2-адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов.

Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое.

Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином (α1-адренорецепторы активируются преимущественно медиатором норадреналином; рис. 4.2).

Постсинаптические α1-адренорецепторы регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа.

В гладких мышцах ионы кальция активируют киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения.

Только в желудке и кишечнике α1-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц.

9

Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

Эффекты возбуждения α1-адренорецепторов следующие:

-сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros — темный, неясный);

-сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

-повышение АД;

-сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

-сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

-уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

α2-Адренорецепторы снижают активность аденилатциклазы.

Постсинаптические α2-адренорецепторы

-суживают сосуды кожи и слизистых оболочек,

-тормозят моторику желудка и кишечника,

10

- уменьшают секрецию кишечного сока.

Пресинаптические α2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).

Внесинаптические α2-адренорецепторы

-вызывают спазм сосудов,

-подавляют секрецию инсулина

-повышают агрегацию тромбоцитов.

β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.

Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты:

-возбуждение сердца:

-тахикардия,

-ускорение проведения потенциала действия по проводящей системе,

-усиление сокращений миокарда,

-рост потребности в кислороде (β1-адренорецепторы повышают

фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);

-ослабление моторики кишечника;

-секреция ренина;

-цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.

Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы

расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию.

В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему действию ионов кальция.

Кроме того, β2 адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких мышц.

Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:

-расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

-снижение АД;

11

-расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;

-торможение моторики желудка и кишечника;

-расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;

-усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных мышцах;

-повышение секреции инсулина.

Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют

положительную обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.

В сосудах и внутренних органах расположены α- и β-адренорецепторы различных типов, например, в сосудах легких обнаружено 30% β1- адренорецепторов и 70% β2-адренорецепторов.

Таблица. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

12

проведения потенциала

действия и автоматизма

+++

13

Примечание. 1 — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М- холинорецепторов (преобладают М3), в сердце локализованы М2-холинорецепторы; 2 — степень изменения функций от 1+ до 3+; 3 — в сердце преобладают β1-адренорецепторы; 4 — указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие рецепторы дофамина.

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны.

Направленность действия веществ может быть следующей:

1)влияние на синтез норадреналина;

2)нарушение депонирования норадреналина в везикулах и цитоплазме пресинаптических окончаний;

3)угнетение ферментативной инактивации норадреналина;

4)влияние на выделение норадреналина из окончаний;

5)нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;

6)угнетение экстранейронального захвата норадреналина;

7)непосредственное воздействие на адренорецепторы.

Так, синтез норадреналина угнетает α-метил-п-тирозин (тормозит тирозингидроксилазу).

Блокируя транспортные системы мембран везикул, резерпин угнетает проникновение в везикулы дофамина и обратный захват норадреналина везикулами.

14

В связи с этим уменьшается содержание депонированного в них норадреналина.

Снижение содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях отмечается также при применении октадина.

Неизбирательным ингибитором МАО является ниаламид, а активность КОМТ угнетают энтакапон, толкапон.

Процесс высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний может быть изменен.

Одни вещества стимулируют его выделение (например, тирамин, эфедрин), другие уменьшают (октадин, орнид).

Нейрональный захват норадреналина адренергическими окончаниями угнетается при введении имизина, кокаина (при этом увеличивается концентрация медиатора в синаптической щели), экстранейрональный захват подавляется метанефрином, феноксибензамином.

Наиболее часто в медицинской практике используют вещества, влияющие на адренорецепторы.

Вещества, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие их - адреноблокаторами.

С учетом преимущественной локализации действия основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, подразделяют на следующие группы.

Таблица 4.1. Вещества, влияющие на разные типы α-адренорецепторов

15

Классификация адренергических средств.

А. Адреномиметические средства

1)α-β-адреномиметики:

Эпинефрин (Адреналина гидрохлорид), Норэпинефрин (Норадреналина гидротартрат)

2)α-адреномиметики:

а) α1- и α2 –адреномиметики:

Нафазолин (Нафтизин), Галазолин

б) преимущественно α1-адреномиметики:

Фенилэфрин (Мезатон), Этафедрин (Фетанол)

в) α2 –адреномиметики:

Клофелин, Гуанфацин, Метилдофа

3) β-адреномиметики:

16

) неселективные β1 -β2 адреномиметики:

Изадрин (Новодрин), Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент)

) селективные β1 -адреномиметики:

Добутамин

) селективные β2-адреномиметики:

Фенотерол (Беротек), Сальбутамол (Альбутерол, Вентолин), Гексопренолин (Гинипрал), Тербуталин (Бриканил), Формотерол (Форадил), Салметерол (Серевент)

Б. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)

Эфедрина гидрохлорид

В. Адреноблокирующие средства

1) α-адреноблокаторы:

а) неселективные α1- и α2–адреноблокаторы:

Фентоламин (Фентоламина гидрохлорид), Пророксан (Пирроксан), Троподифен (Тропафен), Дигидроэрготамин (Дитамин), Ницерголин (Сермион, Эрготоп)

б) селективные α1 –адреноблокаторы:

Празозин (Минипресс), Доксазозин (Кардура), Теразозин (Корнам), Тамсулозин (омник)

2) β-адреноблокаторы:

а) неселективные β1- и β2-адреноблокаторы:

-без собственной симпатомиметической активности: Пропраннолол (Анаприлин), Надолол (Коргард), Соталол (Соталекс, Лортмик), Тимолол (Тимоптик),

17

Левобунол (Вистаган)

-с собственной симпатомиметической активностью: Окспренолол (Тразикор), Бопиндолол (Сандонорм), Пиндолол (Вискен)

-с дополнительными вазодилатирующими свойствами: Карведилол (Дилатренд, Акридолол, ,Корветренд, Таллитон), Проксодолол (проксодолол).

б) кардиоселективные β1-адреноблокаторы:

-без собственной симпатомиметической активности: Атенолол (Бетедур, Бетакард, Тенолол, Тенормин), Бетаксолол (Бетоптик, Локрен), Бисопролол (Конкор),

Метопролол (Беталок, Беталок Зок, Корвитол, Эгилок), Эсмолол (Бревиблок), Небиволол (Небилет), Талинолол (Корданум)

-с собственной симпатомиметической активностью: Ацебутолола гидрохлорид (Секторал)

-с дополнительными вазодилатирующими свойствами: Целипролол (Целипрес)

3)α -β –адреноблокаторы:

Лабеталол, Проксодолол (проксодолол), Карведилол (дилатренд)

Г. Симпатолитики

Гуанетидина сульфат (Октадин), Резерпин.

18

α-β-адреномиметики

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов.

Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.

В1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД.

В1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин).

В1910г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.

Адреномиметики прямого действия являются агонистами α- и β- адренорецепторов.

Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина, ингибируют МАО.

19

Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.

Вещества этой группы активируют адренорецепторы.

Они различаются по избирательности действия на альфа- и бетаадренорецепторы и их подтипы, а также по силе и продолжительности действия.

Адреномиметики могут возбуждать адренорецепторы непосредственно (препараты прямого действия) или действовать опосредованно через эндогенные катехоламины (препараты непрямого действия).

К последним относятся препараты, которые способны освобождать мобильные запасы медиатора из нервных окончаний в синаптическую щель.

Типичным представителем адреномиметиков непрямого действия является эфедрин.

В зависимости от преобладающего влияния на тот или иной тип рецепторов адреномиметики прямого действия могут быть разделены на препараты, которые возбуждают:

—только альфа-адренорецепторы;

—только бета-адренорецепторы;

—оба типа рецепторов (смешанного действия).

Наибольшее практическое значение имеет действие адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему, тонус гладкой мускулатуры бронхов, матки, на обмен веществ.

К препаратам прямого смешанного действия, непосредственно активирующим адренорецепторы, относятся: эпинефрин (адреналин),

норэпинефрин (норадреналин) и допамин (дофамин).

Введенные в качестве лекарственных средств, а не освободившиеся в синапсе, эти катехоламины в разной степени активируют разные типы адренорецепторов.

20

Адреналина гидрохлорид

Наиболее типичный представитель этой группы - адреналин (эпинефрин).

По химической структуре он относится к группе фенилалкиламинов.

Адреналин является биогенным катехоламином.

Содержится в хромаффинных клетках, в основном в мозговом веществе надпочечников.

В медицинской практике применяют соли L-адреналина.

Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.

Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на α- и β- адренорецепторы (см. рис. 4.3).

Все эффекты, отмеченные в табл. 4.3, наблюдаются при введении адреналина.

Таблица 4.3. Основные эффекты, связанные со стимуляцией постсинаптических и внесинаптических α- и β-адренорецепторов

21

* Активация β3-адренорецепторов снижает силу сокращений желудочков сердца.

АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только β-адренорецепторы, в больших дозах действует на α- и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны β2-адренорецепторы).

В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида. Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном

тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство):

-возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр),

-расширяет бронхи,

-повышает минутный объем крови,

-увеличивает кровоток в коронарных сосудах и сосудах скелетных мышц,

-вызывает централизацию кровообращения,

-снижает свертывание крови,

-усиливает гликогенолиз и липолиз с поступлением в органы субстратов окисления,

-повышает потребность в кислороде.

Местное действие

Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических α1- адренорецепторов:

-возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;

-расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);

-уменьшается внутриглазное давление.

Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных эффектов.

Раствором адреналина смачивают тампоны для остановки кровотечений.

22

Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки глаза - m. dilatator pupillae, в которой находятся α- адренорецепторы), снижает внутриглазное давление (уменьшается продукция внутриглазной жидкости).

Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме глаукомы.

Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает фильтрацию внутриглазной жидкости.

Однако у половины больных возникают:

-гиперемия конъюнктивы,

-слезотечение;

-реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и роговицы,

-отек желтого пятна (токсическая макулопатия).

Новый препарат — АДРЕНАЛИНА ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает через роговицу, действует длительно, менее токсичен.

Адреналин противопоказан при закрытоугольной глаукоме.

Резорбтивное действие

Влияние на сердце

Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, и в первую очередь на уровень артериального давления (рис. 4.4).

Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный объем сердца.

При этом увеличивается потребление миокардом кислорода.

Систолическое артериальное давление повышается.

Прессорная реакция обычно вызывает рефлекторную брадикардию с механорецепторов сосудов, однако она кратковременна.

Она обусловлена мощной пульсовой волной, спазмом аорты и каротидного

23

синуса, что приводит к раздражению барорецепторов (барорефлекс).

Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.

Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.

Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия (минутный объем крови/потребление кислорода).

К увеличению кислородного запроса приводит интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате липолиза.

Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях.

Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ.

При применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.

Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения.

Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков.

Аритмогенное действие адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).

Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).

Влияние на артериальное давление

В зависимости от дозы адреналина общее периферическое сопротивление может понизиться, повыситься или не измениться.

24

Чаще при введении адреналина в средних дозах наблюдается снижение общего периферического сопротивления (проявляется снижением диастолического давления), что связано с преобладанием эффекта возбуждения β2-адренорецепторов сосудов мышц и других областей и их расширением.

Тем не менее среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается.

В высоких дозах адреналин может повышать и общее периферическое сопротивление.

Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией.

Последняя связана с более длительным возбуждением β2-адренорецепторов сосудов.

При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:

-1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых α- адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;

-2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;

-3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;

-4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц, имеющих β2-адренорецепторы (адреналин быстро

подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает β2-адреномиметический эффект).

25

Рис. 4.4. Влияние катехоламинов на сердечно-сосудистую систему человека.

Вещества вводили внутривенно: норадреналин, адреналин и изадрин со скоростью 10 мкг/мин., дофамин - 500 мкг/мин.

При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах.

Мало изменяет среднее АД.

В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция ренина, возникающая при возбуждении α1 и β1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.

Адреналин суживает сосуды с α-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов брюшной полости, почек.

При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге возникает спазм крупных вен).

В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.

Напротив, адреналин расширяет сосуды с β2-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц.

26

Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на повышенный кислородный запрос миокарда.

Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах, переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз.

При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин — антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.

Влияние на органы с гладкой мускулатурой

Выраженное влияние оказывает адреналин на гладкие мышцы внутренних органов.

Стимулируя β-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы последних и устраняет бронхоспазм.

Тонус и моторика желудочно-кишечного тракта под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения α- и β-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются α-адренорецепторы).

Сфинктер мочевого пузыря также сокращается, m. detrusor urinae расслабляется.

При введении адреналина сокращается капсула селезенки.

Адреналин:

-расширяет бронхи,

-расслабляет мочевой пузырь,

-расслабляет матку (β2-адренорецепторы);

-снижает тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов);

-вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников,

-вызывает сокращение капсулы селезенки (α1-адренорецепторы).

При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФзависимому освобождению гистамина, серотонина и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (β2-адренорецепторы).

27

Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает (выделяется густая, вязкая слюна).

Влияние на ЦНС

Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу.

Избирательно поступает в продолговатый мозг и гипоталамус.

Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.

При воздействии адреналина на ЦНС преобладают эффекты возбуждения.

Выражено это в небольшой степени.

Так, при применении адреналина могутвозникнуть беспокойство, тремор, стимуляция пусковой зоны центра рвоты и др. На ЭЭГ наблюдается реакция пробуждения (наступает десинхронизация ЭЭГ).

Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц.

Это связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.

Влияние на метаболизм

Для адреналина характерно влияние на обмен веществ.

Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет секрецию инсулина (α2- адренорецепторы).

Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в крови содержания свободных жирных кислот.

При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов («гусиная кожа»).

Он стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз

28

(увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет выхода из жировых депо).

Гликогенолитическое действие адреналина связано, по-видимому, со стимулирующим влиянием на β2-адренорецепторы клеток мышц, печени и активацией мембранного фермента аденилатциклазы.

Повышение липолиза, очевидно, связано со стимуляцией β3адренорецепторов и последующим активирующим влиянием накапливающегося цАМФ натриглицеридлипазу.

При этом из триглицеридов образуются глицерин и жирные кислоты.

В целом адреналин стимулирует метаболизм, повышая потребление кислорода.

При введении внутрь адреналин разрушается (в желудочно-кишечном тракте

ипечени).

Всвязи с этим его применяют парентерально (подкожно, внутримышечно, а иногда внутривенно) и местно.

Эффекты адреналина развиваются через 5 — 10 мин после подкожной инъекции и продолжаются 30 — 40 мин.

Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении - около 5 мин, при подкожном - до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват, а также ферментативное расщепление при участии КОМТ и отчасти МАО.

Препарат неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету.

Розовая окраска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта — адренохрома, коричневый цвет придают полимеры адреналина.

Продуктами превращения адреналина (и норадреналина) являются 3- метокси-4-оксиминдальная кислота (ванилилминдальная), 3-метокси-4- оксифенилгликоль, а также норметанефрин и метанефрин (в виде сульфатов или глюкуронидов).

Метаболиты и небольшое количество неизмененного адреналина выводятся почками.

Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа.

29

Он эффективен также как бронхолитик для купирования приступов бронхиальной астмы.

Применяют его и при гипогликемической коме, вызванной противодиабетическими средствами (инсулином и др.).

Иногда его назначают в качестве прессорного вещества (для этих целей чаще используют норадреналин и мезатон).

Адреналин добавляют в растворы анестетиков.

Сужение сосудов в области введения адреналина усиливает местную анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков.

Адреналин может быть использован для устранения атриовентрикулярного блока, а также в случае остановки сердца (вводят интракардиально).

Он находит применение в офтальмологии для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Применение резорбтивных эффектов

1. Купирование гипогликемической комы при передозировке инсулина (адреналин вводят под кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения β2-адренорецепторов, дополнительно в вену вливают раствор глюкозы).

2.Оживление здорового сердца при травмах (0,3 — 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина в 10 мл физиологического раствора натрия хлорида вводят в полость левого желудочка).

3.Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в вену для усиления работы сердца, увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).

4.Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии сыпного тифа).

Адреналин может приводить к нарушениям сердечного ритма.

Наиболее выражены аритмии (в частности, желудочковые экстрасистолы) при введении адреналина с веществами, сенсибилизирующими к нему миокард (например, на фоне действия средства для наркоза фторотана).