методичка по Общей фармакологии

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтогенезе ферментов метаболизма лекарственных средств.

Система ферментов печени начинает функционировать на 6-8-й неделе гестации.

Биотрансформация лекарств происходит также в плаценте.

К моменту рождения могут окисляться многие химические соединения, хотя активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых.

Активность изофермента 3А4 у новорожденных составляет 10%, у детей в возрасте 5 лет - 25% активности у взрослых.

Реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в полной мере включаются в метаболизм лекарственных средств только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования: теофиллин превращается в кофеин.

В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (пропранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие уменьшения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, низкой активности цитохрома Р450.

Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются.

У пожилых возможны качественные изменения реакций биотрансформации.

Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность изофермента 3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются его субстраты: эритромицин, верапамил.

Эстрогены ингибируют изоферменты 1A2 и 2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина.

В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

Во время беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р450 и глюкуронилтрансферазу.

Кроме того, следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарственных средств, усиление почечной экскреции.

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как возникает дефицит цитохрома Р450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени.

Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются.

Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B12 - сопровождается нарушением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени.

Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В1, С и Е активируют биотрансформацию.

Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации.

Кадмий и полициклические углеводороды повышают активность изоферментов 1А1 легких и 1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота замедляют реакции биотрансформации.

У больных гепатитом и циррозом печени уменьшается активность цитохрома Р450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные однонуклеотидным полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов биотрансформации.

Полиморфные участки генов получили название «полиморфные маркеры».

Изучением генетических особенностей, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику, занимается фармакогенетика.

Фармакогенетическое исследование позволяет индивидуализировать выбор лекарственных средств и режим их назначения.

Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Аллельные варианты изофермента 2D6 модифицируют окисление β- адреноблокаторов, кодеина, антипсихотических средств, антидепрессантов.

Аллельные варианты CYP2C9 влияют на метаболизм антагониста АТ1-рецепторов лозартана, антикоагулянта непрямого действия варфарина.

У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями CYP2C9*3, варфарин в дозе 5 мг/сут значительно чаще вызывает кровотечения, чем при генотипах CYP2C9*1 и CYP2C9*2.

Аллельные варианты изофермента 2С19 значительно изменяют антиагрегантную активность клопидогрела.

При варианте гена CYP2C19*2 уменьшается преобразование клопидогрела в активный метаболит, соответственно у больных инфарктом миокарда повышается риск тромбоза имплантированных стентов коронарных артерий.

При варианте CYP2C19*17 ускоряется окисление клопидогрела в активный метаболит с риском кровотечения.

Фармакогенетические исследования позволяют предусмотреть риск развития поздних дискинезий при антипсихотической терапии.

Максимальная опасность двигательных нарушений характерна для сочетания мутаций генов CYP1A2 и D-рецепторов.

Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности N- ацетилтрансферазы.

При лечении туберкулеза изониазидом у части больных побочные эффекты не выявляются, а другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, инсомнию, у них могут возникать тахикардия, полиневрит.

Побочное действие изониазида связано с его замедленным ацетилированием в печени, что требует уменьшения дозы.

В зависимости от скорости ацетилирования субстратов (изониазида, антиаритмического средства прокаинамида) выделяют группы медленных, средних и быстрых инактиваторов (ацетиляторов).

Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения, но отражается на выраженности побочных эффектов.

Медленным инактиваторам лекарственные средства назначают в уменьшенной дозе в комбинации с витамином В6.

Фенотип ацетилирования сказывается на характере осложнений при инфаркте миокарда: у быстрых ацетиляторов чаще развиваются отек легких и фибрилляция желудочков, у медленных - разрыв миокарда и сердечная недостаточность.

Обнаружена положительная корреляция между медленным ацетилированием и заболеваемостью раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и заболеваемостью раком прямой кишки.

Повышенный риск рака прямой кишки объясняется тем, что ароматические амины конъюгируют с образованием Ν-глюкуронидов.

Конъюгаты транспортируются в прямую кишку, где гидролизуются β- глюкуронидазой до Ν-гидроксисоединений.

Последние в эпителии прямой кишки вступают в реакцию O-ацетилирования с образованием Ν-ацетоксиариламинов, способных повреждать ДНК через стадию нитрениевых ионов.

Генотипирование необходимо, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего выбранное лекарственное средство, регистрируется у более 10% пациентов.

ИНДУКЦИЯ И ИНГИБИРОВАНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и свойства лекарственных средств, но и меняется активность ферментов их метаболизма.

Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.

Свойства индукторов выявлены у более чем 300 лекарственных средств.

Как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации: противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин), анксиолитики, препараты глюкокортикоидов, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин).

Индукторы биотрансформации содержатся в продуктах питания, это фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию ЭПР, улучшают биоэнергетику, уменьшают проницаемость мембраны лизосом.

Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержания компонентов ЭПР.

Индукторы могут селективно ускорять синтез изоферментов цитохрома Р450.

Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают синтез изофермента 3А4.

Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы.

Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.

При назначении лекарственных средств со свойствами индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты и опасность развития фармакологической несовместимости.

Индукторы ускоряют метаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты с опасностью развития соответственно рахитоподобной остеопатии, кровотечения и макроцитарной анемии.

Описаны случаи рахитоподобной остеопатии у детей, больных эпилепсией и длительно получавших фенитоин или фенобарбитал.

Индукторы вызывают привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.

Под влиянием фенобарбитала или антибиотика рифампицина, принятых на фоне терапии варфарином, уменьшается концентрация этого антикоагулянта в плазме и ослабляется его противосвертывающий эффект.

Дозу варфарина необходимо повышать для достижения терапевтической концентрации.

После отмены индукторов метаболизм варфарина замедляется, его концентрация в плазме увеличивается, что создает опасность кровотечения, если вовремя не провести коррекцию дозы.

Индукторы цитохрома Р450 могут увеличивать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами.

Токсические вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неоантигенов, мутагенез и канцерогенез.

Ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность изоферментов цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы.

Свойствами ингибиторов обладают антидепрессанты, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, противоопухолевые средства, флавоноиды грейпфрута, лайма и помело.

Стакан сока грейпфрута способен уменьшать клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

Ингибиторы холинэстеразы, уменьшая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров.

Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида.

Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может сопровождаться серьезными побочными эффектами.

Хлорамфеникол потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид.

Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может спровоцировать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Впочках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции.

Вклубочках почек хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа.

Лекарственные средства с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются.

В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.

Скорость клубочковой фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления плазмы и давления в капсуле клубочка.

Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока.

Растворимые в липидах лекарственные средства фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах нефрона растворимые в липидах лекарственные средства реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства со свойствами слабых кислот всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства группы слабых оснований - при щелочной реакции (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Внорме кислотность мочи составляет 4-6.

Впроксимальных извитых канальцах лекарственные средства секретируются с помощью транспортеров органических анионов и катионов.

У человека функционируют 36 белков-транспортеров.

В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-транспортерами.

Это имеет клиническое значение, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного замедлена клубочковая фильтрация или нарушена реабсорбция.

Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.

Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и может спровоцировать обострение подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой уменьшены по сравнению с соответствующими показателями у взрослых.

Почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, а у взрослых - 1525%.

Скорость клубочковой фильтрации у детей достигает такого же уровня, как у взрослых, только к 2-2,5 мес жизни.

Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие небольшого количества нефронов и незрелости транспортных систем почек.

Секреция лекарственных средств в полной мере формируется только с 8 мес жизни.

В пожилом возрасте развивается атеросклероз сосудов почек, на 30% снижается количество функционирующих нефронов, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и активность канальцевой секреции.

Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств: ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, антиаритмического средства прокаинамида, цефалоспоринов, аминогликозидов.

Установлены гендерные различия экскреции лекарственных средств.

У женщин ниже активность гликопротеина Р.

Во время беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток становится вдвое интенсивнее, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%.

Появляется тенденция к повышению рН первичной мочи.

Серьезную проблему представляет применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации.

В клинической практике для коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы.

Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств исходя из клиренса креатинина.

Скорость экскреции лекарственных средств значительно меняется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115 ч, а при гемодиализе он снижается до 8 ч.

Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин натрия, ванкомицин) элиминируются в незначительных количествах.

Эффективность диализа невелика для жирорастворимых веществ, лекарств с большим объемом распределения (дигоксина) и веществ, связанных с белками и липидами плазмы.

ДРУГИЕ ПУТИ ЭКСКРЕЦИИ

В полость желудка выделяются лекарственные средства со свойствами оснований, например морфин.

Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза*, ионы) и активной секреции при участии гликопротеина Р (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин , эритромицин).

Концентрация в желчи этих лекарственных средств в 10-100 раз выше, чем в плазме.

Глюкурониды лекарственных средств после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (этанол, средства для ингаляционного наркоза).

Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома.

Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и оказывают отхаркивающее действие.

Слюнными и потовыми железами экскретируются йодиды, бромиды, препараты железа, сульфаниламиды, некоторые антибиотики.

Возможно раздражение кожи экскретируемыми веществами: при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь - бромодерма.

Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения, при повышенном выделении пота может развиться гипохромная анемия.