методичка по Общей фармакологии

На мембране эндотелия локализованы ферменты, участвующие в метаболизме веществ в процессе их транспорта через ГЭБ.

Базальная мембрана толщиной 40-50 нм состоит из коллагена IV типа, гепарана сульфата, ламинина, фибронектина.

Перициты - удлиненные клетки с многочисленными отростками, окружают капилляры и посткапиллярные венулы.

Перициты контактируют с эндотелием и симпатическими аксонами, поддерживают тонус базальной мембраны, синтезируют факторы роста, способны к фагоцитозу, продукции иммунорегуляторных белков и сокращению.

При сокращении перициты суживают сосуды и ухудшают мозговой кровоток.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85-90% поверхности ГЭБ.

Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной капилляров.

Астроциты регулируют обмен нейромедиаторов и иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина и нейротрофических факторов, активном транспорте ионов и удалении метаболитов.

В астроцитах образуется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.

Такое строение ГЭБ, включающее непроницаемую капиллярную стенку, перициты и астроцитарную муфту, характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован.

Триггерная зона рвотного центра не защищена ГЭБ.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы.

Типы транспорта:

-простая диффузия липофильных веществ,

-транспорт аминокислот при участии Na+-независимого транспортера, глюкозы с помощью транспортера глюкозы GLUT1,

-активный транспорт.

Осмотически активные средства (маннитол), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (например, билирубина).

При менингите, арахноидите, черепно-мозговой травме, гипоксии, шоке проницаемость ГЭБ возрастает.

У больных тяжелым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% концентрации в плазме, при менингите средней тяжести - 14,3%, при легком менингите - 5,2%.

Лекарственные средства удаляются из головного мозга при участии гликопротеина Р , транспортеров органических анионов и катионов.

Гликопротеин Р локализован в апикальной мембране эндотелия сосудистого сплетения желудочков.

Благодаря этому белку многие лекарственные средства не способны воздействовать на ЦНС.

В частности, антигистаминные средства II генерации (лоратадин, цетиридин) активно удаляются из головного мозга с помощью гликопротеина Р и не вызывают снотворного эффекта.

Противорвотное средство домперидон блокирует D2-рецепторы триггерной зоны рвотного центра, не защищенной ГЭБ, но быстро удаляется гликопротеином Р из других структур головного мозга.

Гематоофтальмический барьер

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза.

В среды глаза хорошо проникают только растворимые в липидах лекарственные средства.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода.

Возможность проникновения через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в плазме, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, интенсивности плацентарного кровотока.

К плоду поступают не связанные с белками растворимые в липидах лекарственные средства.

Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем.

Типы транспорта через плаценту:

-простая диффузия,

-активный транспорт,

-пиноцитоз.

Лекарственные средства могут оказывать повреждающее действие на плод.

Оно частично обусловлено особенностями его кровообращения.

После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 6080% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока шунтируются непосредственно в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

От токсического действия лекарственных средств плод защищают изофермент цитохрома Р450 1А1 и гликопротеин Р.

Гликопротеин Р находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит лекарственные средства из кровотока плода в кровоток матери.

Лекарственные средства могут вызывать аномалии у плода вследствие антагонизма с фолиевой кислотой, окислительного стресса, нарушений функционирования нейромедиаторов и гормонов.

Гиполипидемические средства группы статинов, нарушая синтез холестерина, тормозят образование белкового морфогенетического фактора хеджхог (от англ. hedgehog - дикобраз), участвующего в росте, дифференцировке тканей и морфогенезе.

Вальпроевая кислота вызывает ацетилирование гистонов с нарушением конформации хроматина.

Помимо прямого воздействия на плод, лекарственные средства могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между ее мышечными слоями.

Следует также учитывать низкую скорость биотрансформации лекарственных средств у плода.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности.

Однако большое количество женщин, не зная о беременности, непреднамеренно принимают лекарственные средства, 90% беременных вынуждены продолжать

прием лекарственных средств по поводу хронических заболеваний или для лечения осложнений беременности.

У беременных в силу этических ограничений не проводят широкие клинические исследования лекарственных средств.

Основную информацию получают в ходе проспективных, ретроспективных и когортных исследований и опросов.

Лекарственные средства служат причиной 1-3% врожденных аномалий.

При этом психомоторные нарушения могут проявляться в школьном возрасте, когда их трудно связать с нежелательным действием лекарственного средства, принятого матерью во время беременности.

Лекарственные средства по степени опасности для эмбриона и плода разделяют на пять категорий риска (большинство лекарственных средств в этом перечне относится к категории С).

► Категория А (от англ. absent - отсутствие) - лекарственные средства, оцениваемые на основании экспериментальных и клинических исследований как безвредные в I триместре и более поздние сроки беременности.

► Категория В (от англ. best - лучшие) - лекарственные средства, не оказавшие эмбриотоксического и тератогенного действия у экспериментальных животных либо вызывающие слабый повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное лекарственное средство в I триместре беременности.

► Категория С (от англ. caution - осторожность) - лекарственные средства с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо лекарственные средства с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике (ожидаемый терапевтический эффект может оправдать назначение, несмотря на риск для плода).

► Категория D (от англ. dangerous - опасные) - лекарственные средства, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения матери выше потенциального риска для плода (лекарственное средство назначают в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором менее опасные лекарства неэффективны).

► Категория Х - лекарственные средства с высоким эмбриотоксическим и тератогенным потенциалом, противопоказанные при беременности и в период, предшествующий ее наступлению.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют пять критических периодов:

►предшествующий зачатию;

►с момента зачатия до 11-го дня;

►с 11-го дня до 3-й недели;

►с 4-й по 9-ю неделю;

►с 9-й недели до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода.

Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период наступает сразу после зачатия и продолжается примерно до 11-го дня беременности.

Он характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: эмбрион или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, практически все лекарственные средства могут вызывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты.

Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, нёбная пластинка и внутреннее ухо.

Врожденные уродства возникают, если лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа.

Известно, что лития карбонат вызывает пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки.

Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно.

Лекарственные средства могут нарушать слух и функции почек.

Между 4-й и 9-й неделями беременности лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей.

После 9-й недели структурные дефекты, как правило, не возникают.

Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.

Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2.1.

Таблица 2.1. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в комплексе с белками плазмы.

Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с кислым α1гликопротеином и липопротеинами (табл. 2.2).

Таблица 2.2. Белки плазмы и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия.

Ковалентные связи (алкилирование белков) устанавливаются редко.

Катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, затем они дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями.

При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда.

Связывание с белками плазмы превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Связанная с белками фракция лекарственного средства не оказывает фармакологического действия, но пополняет активную свободную фракцию по мере ее удаления из кровотока.

Более чем на 90% с белками связываются β-адреноблокатор пропранолол, противоэпилептическое средство фенитоин, НПВС, антипсихотические средства хлорпромазин и галоперидол, анксиолитики хлордиазепоксид и диазепам, трициклические антидепрессанты, мочегонное средство фуросемид.

Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, железа.

При высокой степени связи с белками действие лекарственных средств наступает позднее.

Увеличение фракции α1-гликопротеина у больных инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями уменьшает эффективность фармакотерапии соответственно пропранололом и диклофенаком.

Напротив, дефицит белков плазмы при недоношенности, гипотрофии детей, голодании, заболеваниях печени и почек, ожогах сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.

Если лекарственное средство имеет выраженное сродство к тканевым белкам, его концентрация в плазме оказывается ниже, чем в органах.

Известно, что НПВС (фенилбутазон, диклофенак) связываются с белками синовиальной жидкости и через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах.

Концентрация в миокарде сердечного гликозида дигоксина в 4-10 раз больше, чем в плазме.

Цефалоспорины значительно связываются с белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет клубочковую фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами.

Лекарства группы слабых кислот вытесняют билирубин и создают опасность энцефалопатии у новорожденных.

При высокой концентрации лекарственных средств места связывания на белках плазмы насыщаются.

Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин ).

Связывание лекарственных средств с белками плазмы зависит от многих факторов.

Вдетском возрасте этот процесс ослаблен (для пропранолола, фенитоина, диазепама, теофиллина, ампициллина), так как у детей менее активен синтез альбуминов и кислого α1-гликопротеина в печени, белки имеют качественно иную последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубином, жирными кислотами, стероидными гормонами).

Вплазме пожилых людей возрастает количество α1-гликопротеина, на 10-20% снижается содержание альбуминов, поэтому уменьшается доля свободной фракции прокаинамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.

Имеются сообщения о зависимости от пола степени связывания с белками антидепрессанта имипрамина, анксиолитика диазепама, антикоагулянта варфарина.

У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены.

В III триместре беременности концентрация альбуминов в плазме снижается, что уменьшает связывание лекарственных средств на 20%.

Однако их пиковые концентрации все равно снижаются вследствие роста общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л).

Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах α1-гликопротеина.

Это также влияет на степень связывания лекарственных средств.

Растворимые в липидах лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, средство для наркоза тиопентал натрия после внутривенного введения быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем - в жировых депо.

Из депо тиопентал натрия вновь медленно поступает в кровь и головной мозг, что становится причиной депрессии и сонливости в посленаркозном периоде.

Для направленного транспорта лекарственных средств в зону патологического процесса применяют меченные антителами липосомы, капсулы из альбумина, эритроциты, магнитные микросферы.

Модифицированные аутологичные эритроциты, несущие лекарственные средства, распознаются фагоцитами селезенки и печени, что можно использовать для создания высоких концентраций противоопухолевых средств при опухолях печени, антибиотиков при холецистите.

Перспективным транспортером лекарственных средств являются углеродные фуллерены - наносферы или нанотрубки C60, C70 или C90 с упорядоченно расположенными на поверхности химическими группами и полостью внутри.

Фуллерены названы в честь английского инженера и дизайнера Р. Бакмистера Фуллера, создавшего геодезические конструкции по типу строения углеродных фуллеренов.

Фуллерены получают с помощью синтеза и путем извлечения из древних пластов земной коры (шунгиты).

Химические группы подбирают таким образом, чтобы молекулы фуллеренов селективно связывались с циторецепторами и другими биологическими мишенями.

В полость фуллеренов помещают молекулы лекарственных средств.

Лекарственные средства в составе комплексов с фуллеренами применяют для лечения гриппа, ВИЧ-инфекции, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза.

Капсулы фуллеренов, заполненные радиоактивными средствами, вводят для радиоизотопной диагностики и местной лучевой терапии.

Сами фуллерены независимо от присутствия лекарственных средств проявляют:

-антиоксидантную,

-нейропротективную,

-противомикробную и противовирусную активность,

-препятствуют развитию атеросклероза,

-уменьшают артериальное давление (АД).