методичка по Общей фармакологии

Перекрестная зависимость формируется от морфина, барбитуратов и этанола, от анксиолитиков и барбитуратов.

Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.

Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

При длительном приеме β-адреноблокаторов для лечения стенокардии синтезируются «новые» β-адренорецепторы в миокарде (иррегуляция).

После прекращения приема β-адреноблокаторов медиатор норадреналин и гормон адреналин активируют как ранее существовавшие, так и вновь образованные адренорецепторы.

У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии и даже возможен инфаркт миокарда.

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции.

Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона).

Эти гормональные средства находятся в плазме в высокой концентрации и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

При длительном приеме глюкокортикоидов АКТГ перестает стимулировать корковое вещество надпочечников, развивается их двусторонняя атрофия.

Быстрая отмена глюкокортикоидов создает опасность острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.

Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, срока хранения, индивидуальной реактивности больного. Аллергические реакции, в отличие от токсических, не связаны с основной фармакологической активностью и величиной введенной дозы.

Активными антигенными детерминантами, способными вызывать аллергическую реакцию, являются:

-бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (прокаин, прокаинамид, сульфаниламиды, аминосалициловая кислота);

-β-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы);

-пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (антипсихотические средства).

В России 5-12% госпитализированных больных указывают на аллергию к антибиотикам, 3-4% - к НПВС, 2-3% - к местным анестетикам, 1-2% - к сульфаниламидам.

Около 1% аллергических реакций на лекарственные средства заканчиваются смертью.

Лекарственные средства вызывают иммунный ответ как полноценные антигены или как гаптены (неполные антигены).

Полноценными антигенами являются высокомолекулярные белки (гормональные, ферментные средства, моноклональные антитела, препараты цитокинов, сыворотки, вакцины).

Свойствами гаптенов обладают низкомолекулярные лекарственные средства.

Они приобретают антигенные свойства только после связывания с белками плазмы и тканей и модификации структуры этих белков.

Известны низкомолекулярные соединения, способные активировать иммунокомпетентные клетки как полноценные антигены.

Это карбоксиметилцеллюлоза и миорелаксанты.

Лекарственные средства могут вызывать аллергические реакции тех же четырех типов, что и другие вещества (табл. 5.2).

► Тип I (немедленный, реагиновый).

Реакции этого типа развиваются как на полноценные антигены, так и на гаптены (тиамин, прокаин, пенициллины, стрептомицин).

комплемента. Комплексы антигенов с иммуноглобулинами всех классов при участии системы комплемента С3 и С5 повреждают эндотелий и базальную мембрану сосудов, повышают выделение лизосомальных ферментов, гистамина и серотонина, активируют кининовую систему, вызывают агрегацию тромбоцитов.

При этом типе аллергии развивается сывороточная болезнь: лихорадка, крапивница, лимфаденопатия, васкулит, боль в суставах, артрит, протеинурия.

► Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа).

Реакции этого типа характеризуются активацией клеточного звена иммунитета спустя 2448 ч после приема лекарственного средства.

Сенсибилизированные макрофаги, эозинофилы, Т-лимфоциты и нейтрофилы выделяют фактор некроза опухоли α (ФНОа), интерлейкины-4, -5, -8, -13, интерферон γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и другие цитокины.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа происходят при нанесении лекарственных средств на кожу и проявляются аллергическим контактным дерматитом, макулопапулезной сыпью, мультиформной эритемой, эозинофильной инфильтрацией кожи, фотодерматозом.

Диагностика сенсибилизации затруднена из-за отсутствия высокоспецифичных диагностических тестов, развития перекрестной аллергии на разные лекарственные средства с одинаковыми антигенными свойствами.

псевдоаллергию, или неиммунологическую

гиперчувствительность.

Эта реакция возникает в ответ на внутривенное вливание лекарственных средств и протекает без участия специфического иммунного механизма, хотя для ее развития необходимы те же медиаторы, что и для истинной аллергии.

Некоторые лекарственные средства, например кровезаменители на основе декстрана, рентгеноконтрастные средства, прямо усиливают выделение гистамина из тучных клеток и базофилов, активируют систему комплемента.

НПВС вызывают псевдоаллергию в результате нарушения обмена арахидоновой кислоты.

При назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) накапливается брадикинин, что становится причиной крапивницы и ангионевротического отека.

Для возникновения фотоаллергического дерматоза необходимы присутствие в коже лекарственного средства со свойствами фотосенсибилизатора и воздействие ультрафиолетового света.

Такую реакцию могут вызывать производные фенотиазина, сульфаниламиды, противогрибковое средство гризеофульвин, антибиотики группы тетрациклина.

Фотодерматоз обусловлен псевдоаллергической реакцией с неиммунологическим освобождением медиаторов аллергии и воспаления.

Клинически он проявляется эритемой, отеком, везикулами, дерматитом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, одновременно назначают в среднем от 4-6 до 10 лекарственных средств.

Наряду со средствами для лечения основного заболевания пациенты принимают общеукрепляющие средства, средства для лечения сопутствующих заболеваний и осложнений основного.

Комбинируемые лекарственные средства могут взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (от греч. synergos - действующий вместе) - усиление действия одного лекарственного средства другим.

Различают суммированный и потенцированный синергизм.

При суммированном синергизме, или аддиции (от лат. additio - добавление), эффект комбинации равен арифметической сумме эффектов каждого из совместно назначенных лекарственных средств.

Суммированный синергизм возникает при приеме лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы.

Суммированными синергистами являются общие анестетики для ингаляционного наркоза, парацетамол и ибупрофен, примененные при боли и лихорадке.

При потенцированном синергизме (супераддиции) эффект комбинации превышает арифметическую сумму эффектов совместно принятых лекарственных средств.

В основе потенцированного синергизма лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

► Изменение всасывания.

Адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков, что сопровождается усилением их местного обезболивающего влияния.

Вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (аскорбиновая, ацетилсалициловая кислоты), увеличивают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (индометацина, фуросемида, антикоагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрациклина).

Антацидные средства, вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, способствуют всасыванию оснований (алкалоидов, анксиолитиков, антигистаминных средств).

► Вытеснение лекарств из связи с белками плазмы.

НПВС фенилбутазон и индометацин вытесняют из связи с альбуминами антикоагулянты и сахароснижающее средство глибенкламид, что повышает опасность кровотечения и гипогликемии соответственно.

► Повышение проницаемости мембран:

инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток.

► Ингибирование метаболизма.

Ингибиторы цитохрома Р450 усиливают действие лекарств, имеющих метаболический клиренс.

Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам потенцирует токсические эффекты продукта окисления этанола - ацетальдегида.

Ингибиторы β-лактамаз препятствуют инактивации некоторых пенициллинов и цефалоспоринов.

► Действие лекарственных средств на различные системы

регуляции функций и циторецепторы-синергисты.

Примером такого действия служит потенцированный наркоз с использованием миорелаксантов, анксиолитиков, анальгетиков.

Гипотензивный эффект сосудорасширяющих средств гораздо более выражен при одновременном назначении с мочегонными средствами.

Возможен синергизм лекарственных средств по отношению к побочным эффектам.

При одновременном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, гентамицина) и мочегонного средства фуросемида возрастает риск ото- и вестибулотоксических побочных эффектов.

Внутривенное ведение кальция хлорида на фоне лечения дигоксином провоцирует аритмию.

Антагонизм

Антагонизм характеризуется ослаблением действия одного лекарственного средства другим.

Различают несколько видов антагонизма.

При физическом антагонизме уменьшаются всасывание в кровь и резорбтивное действие лекарственных средств.

Адсорбенты (активированный уголь) фиксируют на своей поверхности многие принятые внутрь лекарственные средства и препятствуют их всасыванию.

Солевые слабительные средства (магния сульфат, натрия сульфат) повышают осмотическое давление в просвете кишечника и задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке.

Ионы кальция, магния, железа образуют хелатные комплексы с тетрациклином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой, фенилбутазоном.

Средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят всасывание лекарств со свойствами оснований и кислот соответственно.

Сосудосуживающее средство эпинефрин уменьшает резорбтивное действие лекарственных средств, введенных под кожу или в мышцы.

Химический антагонизм возникает при химическом взаимодействии лекарственных средств с образованием неактивных продуктов.

Химическими антагонистами для многих лекарственных средств служат калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп димеркаптопропансульфонат натрия и другие антидоты, используемые для лечения отравлений.

Например, α-адреноблокаторы ослабляют гипертензивную и усиливают гипотензивную фазу действия эпинефрина.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ

Вэкспериментальной фармакологии для определения терапевтической дозы используют альтернативную и градированную системы.

Вальтернативной системе устанавливают в процентах, у какой части животных лекарственное средство в определенной дозе вызывает фармакологический эффект.

Вградированной системе регистрируют степень выраженности эффекта в зависимости от дозы.

Вальтернативной системе эффективная доза (ED50) обозначает дозу, вызывающую эффект у 50% животных, а в градированной системе - это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50% максимально возможной.

Лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы:

►минимальная (пороговая) терапевтическая доза - минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;

►средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное действие;

►максимальная терапевтическая доза - максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсического действия.

Токсические дозы:

►минимальная токсическая доза - доза, вызывающая слабовыраженные симптомы интоксикации или отравление в 10% случаев;

►средняя токсическая доза - доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50% случаев;

►максимальная токсическая доза - доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100% случаев, но без летальных исходов.

Летальные дозы (LD):

►минимальная летальная доза (LD10) - доза, вызывающая гибель в 10% случаев;

►средняя летальная доза (LD50) - доза, вызывающая гибель в 50% случаев;

►максимальная летальная доза (LD100) - доза, всегда вызывающая смерть.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов.

Широта терапевтического действия - диапазон между

средней и максимальной терапевтической дозой.

Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы (ED50) к средней летальной (LD50).

Для скорейшего развития терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных или нагрузочных дозах (антибиотики, сульфаниламиды).

Если лекарственное средство кумулирует, в первый раз принимают нагрузочную дозу, а в последующие приемы переходят на поддерживающие дозы.

В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной.

Натрия оксибутират в малых дозах оказывает анальгетическое и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение

причины болезни.

Примерами служат применение антибактериальных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов - при отравлениях.

Патогенетическая терапия воздействует на патогенетические механизмы заболеваний.

Например:

- антигипертензивные средства при артериальной гипертензии снижают АД,