Аляутдин - Анальгетики

Аналгезирующие средства (анальгетики)

Анальгетики — ЛС, основной эффект которых представлен избирательным уменьшением или устранением болевой чувствительности (аналгезия) в результате резорбтивного действия ЛВ.

В терапевтических дозах препараты

-не вызывают потерю сознания,

-не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и

-не нарушают двигательные функции.

Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности.

Боль — сложная защитная реакция.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами (ноцицепторами), которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителями.

В развитии болевой перцепции большое значение имеют ванилоидные рецепторы, возбуждаемые брадикинином, протонами, пуринами [АТФ, аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат], ванилоидами (капсаицином острого перца).

Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении).

Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и Аδ-волокнам афферентных нервов и поступают в ЦНС к нейронам задних рогов спинного мозга.

Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям.

1. В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны.

Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц.

2.В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).

3.В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим структурам восприятия и оценки боли: стволу головного мозга, ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.

Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значение в восприятии и оценке болевой информации.

Активность этих нейронов находится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль афферентного входа).

В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга.

Активация нисходящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и к снижению активации вставочных нейронов, передающих информацию о боли.

Таким образом, активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувствительности.

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы — специфические места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные аналгетические пептиды:

-энкефалины (содержат 5 аминокислот),

-динорфины (содержат 17 аминокислот) и

-эндорфины (содержат 31 аминокислоту).

Выделяют следующие подтипы опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов.

1. µ-Рецепторы активируются β-эндорфином, при возбуждении этих рецепторов развиваются

-аналгезия,

-седативный (успокаивающий) эффект,

-угнетение дыхательного центра,

-эйфория (положительные эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действительностью) и

-лекарственная зависимость,

-брадикардия,

-миоз,

-снижение моторики ЖКТ.

2.δ-Рецепторы активируются метэнкефалином и лейэнкефалином, при стимуляции этих рецепторов развиваются - аналгезия, - дисфория,

- снижение моторики ЖКТ.

3.κ-Рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины.

Стимуляция этих рецепторов

-сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне головного и спинного мозга,

-развиваются седативный эффект,

-миоз.

Для агонистов κ-рецепторов характерна

-дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта),

-возможно развитие физической зависимости,

-возникает небольшое снижение моторики ЖКТ (табл. 14.1).

Таблица 14.1. Классификация опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, стимуляция которых вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке.

Опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны нейрона и, как следствие, снижает его возбудимость.

Кроме того, в пресинаптических окончаниях нейронов опиоиды способны угнетать за счет блокады кальциевых каналов N-типа вход ионов кальция в клетку и уменьшать выделение медиаторов в синаптическую щель.

Таким образом, из окончаний первичных афферентов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивных» медиаторов (медиаторов боли) — глутамата, нейрокининов, вещества Р и снижается активирующее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых импульсов в высшие центры.

Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов приводит к угнетению их активности.

Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических и пуринергических нейронов.

В развитии аналгетического действия определенную роль играют каннабиноидные рецепторы.

По механизму и локализации действия выделяют несколько групп аналгезирующих средств:

1. Аналгезирующие средства преимущественно центрального действия:

А) опиоидные (наркотические) анальгетики:

-агонисты;

-частичные агонисты;

-агонисты-антагонисты;

Б) неопиоидные препараты с аналгетической активностью централь ного действия;

В) анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компо ненты);

2. Аналгезирующие средства преимущественно периферического действия.

Опиоидные (наркотические) анальгетики

Агонисты опиоидных рецепторов антиноцицептивной системы оказывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения в сон и угнетения других видов чувствительности.

Основные механизмы аналгетического действия опиоидных анальгетиков реализуются на уровне спинного мозга, подкорковых структур и коры головного мозга:

1. угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение

передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставочные нейроны спинного мозга);

2.усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

3.изменение эмоциональной оценки боли.

Не исключено влияние на периферические рецепторы ноцицептивной системы.

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные рецепторы.

Выделяют три типа опиоидных рецепторов: µ-, κ-, δ-рецепторы, расположение в головном и спинном мозге.

Возбуждение опиоидных рецепторов приводит к блокированию кальциевых каналов N- типа в пресинаптических окончаниях аксонов первичных афферентов, при этом угнетается вход ионов кальция, что приводит к уменьшению выделения из пресинаптических окончаний медиаторов ноцицепции — субстанции P и глутамата.

Это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

Возбуждение постсинаптических опиоидных рецепторов нарушает процесс деполяризации постсинаптических мембран нейронов.

Открываются калиевые каналы, это вызывает выход ионов калия из нейронов, что ведет к развитию гиперполяризации, приводящей к снижению возбудимости нейронов.

При этом угнетается активация вставочных нейронов спинного мозга.

Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) (рис. 14.1).

Рис. 14.1. Механизм действия опиоидных анальгетиков:

а — болевая афферентная информация от ноцицепторов поступает в спинной мозг. В спинном мозге возбудимость нейронов, проводящих болевую информацию, регулируется нисходящей системой контроля афферентного входа; б — морфин оказывает прямое тормозящее действие на ноцицептивные нейроны

спинного мозга (1); возбуждает центральные звенья нисходящей тормозной системы контроля афферентного входа (2); тормозит восприятие и нарушает оценку боли в подкорковых структурах и коре головного мозга (3)

При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения ингибирующих ГАМКэргических нейронов происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие).

Нисходящие тормозные влияния на уровне спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадреналина (см. рис. 14.1).

Источник получения морфина и других природных наркотических анальгетиков — опий (от греч. opos — млечный сок растения).

Опий — высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaversomniferum).

Опий использовали в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад в Древнем Египте, Греции и Риме.

Его способность вызывать физическую и психическую зависимость (пристрастие) стала предметом озабоченности начиная с XVIII в.

Опий содержит более 20 алкалоидов.

Алкалоиды фенантренового ряда [морфин (Морфина гидрохлорид ♠ ), кодеин] обладают аналгезирующей и противокашлевой активностью; алкалоиды изохинолинового ряда — не анальгетики, обладают спазмолитическим эффектом (папаверин).

Морфин (Морфина гидрохлорид ♠ ) — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% общей массы).

Морфин (Морфина гидрохлорид ♠ ) был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея (Morpheus).

Химическая структура морфина (Морфина гидрохлорида♠) была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, однако в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина (рис. 14.2) на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Рис. 14.2. Химические структуры морфина и кодеина

Эффекты, вызываемые возбуждением центральных опиоидных рецепторов

- Аналгезия (не сопровождается потерей сознания или нарушением других видов чувствительности).

- Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированного состояния свободы от тревог и проблем.

При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и др.

Это становится причиной развития лекарственной зависимости — непреодолимого желания повторного приема морфина (морфинизм).

У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочувствие (дисфория).

- Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способности к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

- Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эффекту быстро развивается привыкание).

- Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы.

Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. При приеме в токсических дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича дыхательного центра).

Для восстановления дыхания используют антагонисты опиоидных рецепторов —