«АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ (ГИПОТЕНЗИВНЫЕ) СРЕДСТВА»

Частота артериальной гипертензии среди населения России — 25 — 30 %.

Большая часть (60 %) больных страдает мягкой артериальной гипертензией.

Артериальную гипертензию рассматривают как один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт.

Доля летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в общей летальности населения составляет 53,5 %, при этом 48,5 % обусловлено ишемической болезнью сердца и 35,2 % — церебро-васкулярной патологией.

Гипотензивные средства снижают системное артериальное давление.

Применяют их главным образом при артериальной гипертензии.

Факторы, определяющие уровень артериального давления (АД).

Уровень артериального давления зависит от:

-работы сердца,

-тонуса периферических сосудов

-эластичности периферических сосудов,

-объема циркулирующей крови,

-электролитного состава крови

-вязкости циркулирующей крови.

-нейрогуморального контроля всех этих факторов.

Системное АД зависит от:

-сердечного выброса

-периферического сосудистого сопротивления.

На величину систолического АД преимущественное влияние оказывают:

-ударный объем левого желудочка,

-максимальная скорость изгнания крови из него

-эластичность аорты.

Диастолическое АД обусловлено:

-общим периферическим сосудистым сопротивлением

-частотой сердечных сокращений.

Пульсовое давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим АД, отражает эластичность магистральных артерий.

2

Оно повышается при атеросклеротическом поражении артерий.

Классификация АД представлена в табл. 66.

Таблица 66. Классификация АД

Примечание: Если показатели систолического и диастолического АД находятся в разных классах, уровень АД у данного больного относят к более высокому классу.

В группе больных артериальной гипертензией с низким и средним риском сердечнососудистых заболеваний лечение начинают с изменения образа жизни (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, низкосолевая диета, регулярные физические упражнения на свежем воздухе, при ожирении — снижение массы тела не менее чем на

5 кг).

Сроки наблюдения при низком риске составляют 6 - 12 мес, при среднем риске – 3 - 6 мес.

В группе пациентов с высоким и очень высоким риском медикаментозное лечение начинают немедленно.

У молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых - до 140/90 мм рт. ст.

Некоторым категориям пациентов требуется еще более выраженное уменьшение АД.

Например, при сахарном диабете его следует снижать до 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией — до 125/75 мм рт. ст.

Лекарственная терапия считается оптимальной, если гипотензивное действие продолжается в течение суток, и сохраняется физиологический циркадный ритм АД.

3

Важным критерием эффективности считают нормализацию утреннего АД, так как в утренние часы чаще возникают мозговой инсульт и инфаркт миокарда.

В 8 ч утра гипотензивное действие препарата, принятого вечером, должно составлять не менее 50 % максимального.

Необходимо снижать как диастолическое, так и систолическое АД.

Повышенное систолическое АД в 2 — 4 раза больше, чем диастолическое, создает риск мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности.

Антигипертензивные средства назначают в малых дозах, затем на протяжении недель дозу титруют до эффективной.

Широко используют комбинированную фармакотерапию с назначением препаратов, обладающих разным механизмом действия.

Лечение проводят постоянно, без перерывов.

После нормализации АД антигипертензивные средства принимают в поддерживающих дозах.

Патогенез артериальной гипертензии (АГ).

Частым этиологическим фактором ГБ является нервно-психическое напряжение вследствие эмоциональных нагрузок, а также возрастная перестройка функции диэнцефально-гипоталамических структур.

Важную роль играет фактор наследственности.

Уже на начальных стадиях заболевания наблюдается избыточная активность симпатоадреналовой системы.

Это способствует гипертонии благодаря:

-увеличению сердечного выброса,

-повышению тонуса сосудов,

-активации РАС (гиперкинетическая форма).

Последнему благоприятствует также сужение почечных сосудов и уменьшение почечного кровотока.

Снижается выделение натрия и воды.

Вследствие накопления натрия стенки сосудов становятся отечными и утолщенными.

4

Одновременно в гладкомышечных клетках сосудов возрастает содержание ионизированного кальция.

Все это приводит к повышению реактивности мышечных клеток сосудов к эндогенным прессорным веществам, в том числе катехоламинам, ангиотензину II, серотонину, простагландину F2 и др.

Постепенно развивается гипертрофия мышечного слоя, преимущественно мелких артериол с внешним диаметром 100 мкм и меньше.

Это способствует стабилизации АД на повышенном уровне.

При прогрессировании патологического процесса все большую роль начинает играть ренин-ангиотензиновая система (РАС), хотя повышение уровня ренина выявляется далеко не у всех больных.

Приблизительно в 20 % случаев этот показатель повышен, а в 20 % — даже понижен.

Для ГБ с быстро прогрессирующим течением (заболевание развивается преимущественно в молодом возрасте) типично стойкое повышение АД, быстрое нарастание изменений ЦНС, почек, несколько реже — сердца, нередко сочетание поражения всех этих систем.

Подобную форму ГБ со стремительной динамикой часто именуют злокачественной гипертонией.

На разных стадиях развития ГБ доминирующее значение в патогенезе приобретают различные факторы:

-гиперреактивность к стрессовым ситуациям,

-нарушение механизмов быстрой физиологической компенсации сердечнососудистых сдвигов,

-стойкое повышение МОК,

-повышение тонуса сосудодвигательного центра и резистивных сосудов,

-гиперпродукция сосудосуживающих веществ

-понижение продукции сосудорасширяющих веществ,

-задержка натрия и воды в сосудистом русле и в стенках артериол и т. п.

Это предполагает дифференцированный подход к лечению разных форм и стадий ГБ.

В обобщенном виде уровень АД определяется взаимодействием трех факторов:

1) сосудистого тонуса (в основном прекапиллярного отдела), определяющего общее периферическое сопротивление (ОПС); 2) насосной функции сердца, определяющей сердечный выброс (минутный объем кровообращения, МОК);

3) объема циркулирующей крови (ОЦК).

Комплексная терапия ГБ предполагает воздействие на эти факторы.

5

Антигипертензивные средства - лекарственные средства разных химических и фармакологических классов, общим свойством которых является способность снижать повышенное артериальное давление.

Пути фармакологического воздействия на уровень АД.

Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления (рис. 14.10).

Рис. 14.10. Локализация действия нейротропных и миотропных гипотензивных средств

Так, важную роль играют нейротропные вещества, которые уменьшают вазоконстрикторные и кардиостимулирующие адренергические влияния.

6

Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации - ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов и уменьшению работы сердца.

Можно устранить прессорное действие эндогенных веществ (катехоламинов,

ангиотензина II) и/или усилить эффект вазодилататоров (брадикинина и т.п.).

Кроме того, сопротивление периферических сосудов можно понизить путем воздействия на их гладкие мышцы (например, с помощью средств, влияющих на ионные каналы, веществ, высвобождающих NO и других спазмолитиков миотропного действия).

Одним из возможных путей снижения артериального давления являются также

уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.

На этих принципах основана предлагаемая классификация гипотензивных веществ, применяемых при лечении артериальной гипертензии.

Классификация антигипертензивных средств:

1.Нейротропные средства.

2.Миотропные средства.

3.Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС).

4.Средства, влияющие на водно-солевой обмен.

Нейротропные средства

1.Нейротропные средства центрального действия.

2.Нейротропные средства периферического действия.

Нейротропные средства центрального действия

Классификация:

1.Адренергические вещества:

-Клонидин (клофелин)

-Гуанфацин (эстулик)

-Метилдофа (допегит)

-Резерпин

2. Агонисты имидазолиновых рецепторов:

-Моксонидин (цинт),

-Рилменидин (тенаксум)

7

При лечении гипертонической болезни, особенно начальных форм, иногда используют вещества с успокаивающим действием.

Это могут быть анксиолитики или снотворные наркотического типа в небольших дозах.

Обычно их назначают больным с лабильной психикой.

Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры.

Адренергические вещества.

Центральные α2-адреномиметики, активируя пресинаптические α2-адренорецепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой).

Рис. 14.11. Основная направленность действия гипотензивных средств центрального действия α2 - α2-адренорецептор; I1 - I1-имидазолиновый рецептор.

Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва.

8

В механизме гипотензивного действия центральных α2-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I1-рецепторов.

Клофелин (Клонидин, Гемитон, Катапресан)

Производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг.

Клофелин оказывает:

-седативный,

-обезболивающий,

-гипотермический и

-гипотензивный эффекты.

В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические α2- адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина.

Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается!!!

Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

А также активирует тормозные имидазолиновые I1-рецепторы на мембранах нейронов продолговатого мозга (ядро солитарного тракта), которые контролируют функцию сосудодвигательного центра и активность центров блуждающего нерва.

Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения препаратом внесинаптических α2- адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет).

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:

-расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);

-уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

-тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

-расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

-предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

-нормализует сон;

-оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены.

Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.

9

Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.

Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Максимальный гипотензивный эффект развивается через 2 - 4 ч.

Длительность действия обычно 6 - 12 ч.

Выделяется препарат в основном почками.

Применяют клофелин при:

-гипертонической болезни и

-гипертензивных кризах.

Клофелин следует с осторожностью применять со снотворными препаратам наркотического типа, психотропными средствами угнетающего действия, этиловым спиртом, так как возможно потенцирование их центральных эффектов.

Клофелин:

-повышает аппетит,

-снижает секреторную активность слюнных желез (возникает сухость во рту) и желез желудка.

-возможен запор

-задерживает в организме ионы натрия и воду, поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами.

При прекращении лечения клофелином дозу необходимо снижать постепенно во избежание синдрома отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы.

Длительность эффекта:

-при приеме внутрь — 6 — 12 ч,

-под язык — 3 — 4 ч,

-при введении в мышцы — 2 — 6 ч.

Создана трансдермальная форма клофелина, действующая при однократном применении в течение 1 нед.

Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч. нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели.

Клофелин применяют также в виде глазных капель при лечении глаукомы (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»).

10

Он уменьшает секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток.

Миоза при этом не возникает.

Глазные капли клофелина противопоказаны при:

-атеросклерозе сосудов головного мозга

-выраженной артериальной гипотензии

Всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость.

Клофелин, активируя α2-адренорецепторы С- и Aδ-волокон задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком.

Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.

Этот препарат применяют для обезболивания:

-в абдоминальной и ортопедической хирургии,

-травматологии,

-при родах,

-злокачественных опухолях,

-инфаркте миокарда,

-повреждении спинного мозга.

В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости.

Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.

Ванестезиологии клофелин вливают в вену.

Впоследние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений.

При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза.

Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая α2-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%.

Затем АД падает по ортостатическому типу.

Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.

11

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту.

В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения.

Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду.

Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях.

Это сопровождается:

-психоэмоциональным возбуждением,

-подъемом АД,

-тахикардией,

-аритмией,

-загрудинной и головной болью,

-болью в животе,

-потливостью.

В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность.

Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение

7 — 10 дней.

Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина.

Пациентам с энцефалопатией вводят в вену α-адреноблокаторы, α,β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид.

β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β2-адренорецепторы.

Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей).

12

Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными.

Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином:

-заторможенность,

-гипотермия,

-головная боль,

-резкая слабость,

-гипотония скелетных мышц,

-гипорефлексия,

-сужение зрачков,

-сухость слизистых оболочек,

-угнетение дыхания,

-кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией,

-брадикардия,

-атриовентрикулярная блокада.

В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

-стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

-удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

-назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D2-рецепторов дофамина -

метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT1 - ондансетрон);

-инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10% раствор глюкозы);

-ускорение элиминации (гемосорбция).

13

Гуанфацин (Эстулик)

Является в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических α2-адренорецепторов.

-уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина,

-повышает ударный объем крови,

-может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину.

-снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью.

Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи.

Связь с белками крови — 20 — 40%.

Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененном виде.

Период полуэлиминации клофелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина — 12 —

24 ч.

Он удлиняется при почечной недостаточности.

Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия — 24 ч.

Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии.

Центральные α2-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи.

Он протекает в мягкой форме.

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при:

-кардиогенном шоке,

-артериальной гипотензии,

-внутрисердечной блокаде,

-атеросклерозе сосудов головного мозга,

14

-выраженной депрессии,

-невозможности систематического приема.

Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.

Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта.

В период лечения центральными α2-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Метилдопа (Альдомет, Допегит) (l-изомер)

Предложен в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии.

Является пролекарством.

Он сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор — метилнорадреналин.

В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические α2- адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул.

Норадреналин инактивируется под влиянием МАО.

Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца.

Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений.

Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом).

15

При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот.

Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч.

Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом.

В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы).

Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками.

Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены.

Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина.

Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности.

При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (Метилдопат гидрохлорид).

Побочные эффекты при лечении метилдопой:

-депрессии,

-сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения),

-паркинсонизма,

-брадикардии,

-ортостатической гипотензии,

-аутоиммунной гемолитической анемии,

-гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой.

У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии.

Метилдопа вызывает также:

-половую дисфункцию,

-повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей.

Реже возникают другие побочные эффекты:

16

-лейкопения,

-тромбоцитопения,

-апластическая анемия,

-синдром типа системной красной волчанки,

-миокардит,

-ретроперитонеальный фиброз

-панкреатит.

Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови.

При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

17

Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I1-рецепторов и α2- адренорецепторов.

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва.

Основное значение в поддержании нормального АД имеют I1-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют α2-адренорецепторы ядра солитарного тракта.

Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов — декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин.

Локализация и функции α2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов представлены в табл. 68.

Таблица 68. Сравнительная характеристика α2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов

Агонисты I1-рецепторов:

-препятствуют активации сосудодвигательного центра,

-усиливают барорефлекс,

-снижают в крови активность ренина,

-снижают содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида.

Как блокаторы антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.

Препараты этой группы:

- уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений,

19

-предотвращают утренний подъем АД,

-снижают давление в легочной артерии,

-снижают частоту сердечных сокращений,

-увеличивают ударный объем крови

-увеличивают эластичность крупных артерий.

При курсовом назначении они вызывают:

-регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка,

-уменьшают жажду,

-снижают аппетит,

-снижают уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности.

У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.

Агонисты I1-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия).

Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием.

Агонисты I1-рецепторов лучше переносятся, чем агонист α2-адренорецепторов клофелин.

Они вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются симптомы активации α2-адренорецепторов:

-астения,

-сонливость,

-сухость во рту

-уменьшение потенции,

-а также диспепсические нарушения

-аллергические реакции.

Агонисты I1-рецепторов противопоказаны при:

-слабости синусного узла,

-брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 в мин),

-атриовентрикулярной блокаде II — III степени,

-тяжелой аритмии,

-выраженной сердечной недостаточности,

-нестабильной стенокардии,

-печеночной и почечной недостаточности,

-указании в анамнезе на ангионевротический отек.

Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.

20

Нейротропные средства периферического действия

Симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части - на уровне ганглиев, окончаний постганглионарных волокон и адренорецепторов, т.е. с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов.

Классификация:

1. Ганглиоблокирующие средства

-Пентамин,

-Бензогексоний,

-Гигроний.

2. Симпатолитики

-Гуанетдин (октадин),

-Резерпин.

3. α - адреноблокирующие средства

-Фентоламин (фентоламина гидрохлорид),

-Троподифен (тропафен),

-Празозин (минипресс),

-Пророксан (пирроксан),

-Тамсулозин (омник),

-Теразозин (корнам),

4. α, β - адреноблокаторы

- Лабеталол

5. β - адреноблокирующие средства

1. Неселективные β-адреноблокаторы:

А) Без собственной симпатомиметической активности:

-Пропраннолол (Анаприлин),

-Надолол (Коргард),

-Соталол (Соталекс, Лортмик),

-Тимолол (Тимоптик),

-Левобунол (Вистаган).

Б) С собственной симпатомиметической активностью:

-Окспренолол (Тразикор),

-Бопиндолол (Сандонорм),

-Пиндолол (Вискен)

В) С дополнительными вазодилатирующими свойствами:

-Карведилол (Дилатренд, Акридолол, ,Корветренд, Таллитон),

-Проксодолол (проксодолол).

21

2. Кардиоселективные β-адреноблокаторы:

А) Без собственной симпатомиметической активности:

-Бетаксолол (Бетоптик, Локрен),

-Бисопролол (Конкор),

-Атенолол (Бетедур, Бетакард, Тенолол, Тенормин),

-Метопролол (Беталок, Беталок Зок, Корвитол, Эгилок),

-Эсмолол (Бревиблок),

-Небиволол (Небилет),

-Талинолол (Корданум)

Б) С собственной симпатомиметической активностью: - Ацебутолола гидрохлорид (Секторал)

С) С дополнительными вазодилатирующими свойствами: - Целипролол (Целипрес)

22

Ганглиоблокирующие средства

Пентамин, Бензогексоний, Гигроний.

Это были первые (1944 г.) эффективные препараты в лечении ГБ и с их применением связывались большие надежды.

К сожалению, они не оправдались, и сейчас использование ганглиоблокаторов почти прекращено.

Они сохранили свое значение лишь как средства купирования гипертонического криза (так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным гипотензивным эффектом), а также при отеке легких и отеке мозга.

Сильное антигипертензивное действие ганглиоблокаторов обусловлено блокадой симпатических ганглиев и, как следствие этого:

-снижением ОПС за счет расширения артериальных сосудов;

-уменьшением МОК вследствие расширения венозных сосудов, сопровождающегося снижением венозного возврата крови к сердцу и депонированием ее в венозном русле.

Ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии.

Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов.

В результате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается:

-снижение тонуса кишечника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника.

-понижение тонуса мышц мочевого пузыря,

-нарушение аккомодации,

-сухость слизистой оболочки полости рта.

-типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия, значительные перепады АД при изменении положения тела больного

-к этим веществам относительно быстро развивается привыкание, вследствие чего дозу препарата по ходу лечения приходится увеличивать в 2—5 раз и более;

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций.

Для этих целей используют преимущественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад).

23

Симпатолитики

Гуанетдин (октадин), Резерпин.

Для лечения гипертонической болезни иногда применяют симпатолитики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию.

Они блокируют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний, истощая в них запасы медиатора норадреналина.

Это ведет к снижению и работы сердца, и тонуса периферических сосудов.

Для препаратов этой группы характерны:

-локализация блокирующего действия на пресинаптическом уровне и постепенное опустошение запасов норадреналина в адренергических терминалях(см.

«Симпатолитики»);

-нацеленность литического действия на симпатическую иннервацию, тонус парасимпатической иннервации относительно возрастает;

-полное сохранение (даже повышение) реактивности постсинаптических адренорецепторов сосудистой стенки и сердца к катехоламинам, циркулирующим в крови.

К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин.

Механизм гипотензивного действия обусловлен:

-расширением сосудов и понижением ОПС;

-уменьшением сердечного выброса, снижением МОК вследствие брадикардии, связанной с торможением симпатических влияний на сердце и преобладанием парасимпатических.

Эффект развивается медленно и достигает максимума через 1—2 нед., является устойчивым и сохраняется, постепенно понижаясь, на протяжении 3—4 нед. и более после отмены препаратов.

У резерпина, являющегося также антипсихотическим средством, имеется и центральный компонент действия (седативное действие).

Октадин в ЦНС не проникает.

Для обоих симпатолитиков характерен значительный латентный период.

После их энтерального введения максимальное снижение артериального давления развивается через 1-3 дня и позже.

24

Если ганглиоблокирующие средства действуют не более нескольких часов, то для симпатолитиков длительность гипотензии измеряется днями.

После прекращения приема октадина и резерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1-3 нед.

В целом резерпин и раунатин относятся к слабым гипотензивным средствам и в настоящее время в клинической практике не применяются.

Резерпин используется только в составе комбинированных препаратов адельфан-

эзидрекс и бринердин.

Из желудочно-кишечного тракта оба препарата всасываются относительно хорошо.

Привыкания к ним почти не возникает.

Длительное применение этих препаратов вызывает характерные для резерпина

побочные эффекты:

-вялость,

-сонливость,

-депрессию,

-паркинсонизм,

А также связанные с возрастанием тонуса парасимпатических центров:

-усиление секреции желез и моторики ЖКТ (обострение язвенной болезни, образование язвы желудка, поносы),

-повышение тонуса бронхов (обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм),

-брадикардию с возможным блоком проведения,

-набухание слизистой носа и т. п.

25

α – адреноблокирующие средства

Блокирующее действие препаратов этой группы направлено на α-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудистой стенки (что является целью терапии) и других органов.

Блок имеет конкурентный характер и может быть преодолен высокими дозами адреномиметиков, вводимых извне (см. «Адреноблокаторы»).

Антигипертензивное действие α-адреноблокаторов практически направлено на уменьшение только одной составляющей АД — ОПС сосудов.

Применявшиеся ранее неселективно действующие α1-, α2-адреноблокаторы (фентоламин и др.) вызывали выраженную тахикардию, что ослабляло их гипотензивное действие и ограничивало применение.

Прогресс в этой области фармакотерапии связан с созданием препаратов, избирательно блокирующих постсинаптические α1-адренорецепторы.

В качестве антигипертензивных средств применяются: доксазозин, теразозин,

урапидил.

Эффективность препаратов при лечении различных форм артериальной гипертензии оценивалась весьма высоко до широкого внедрения в практику лечения ГБ диуретиков, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и других средств.

Выбор определяется наличием ценных свойств, таких как:

-положительное влияние на липидный обмен

-торможение прогрессирования атеросклероза,

-повышение чувствительности тканей к инсулину,

-устранение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

В частности, доксазозин и теразозин рекомендуется назначать пациентам, у которых артериальная гипертензия сопровождается ДГПЖ, сахарным диабетом, повышенным уровнем холестерина, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ХОБЛ, а также курящим больным.

Препараты назначают внутрь (в таблетках) по 1—2—4 мг 1 раз в сутки (дозу постепенно увеличивают).

После первого приема АД может резко снижаться, поэтому таблетки рекомендуется принимать лежа (перед сном).

26

Урапидил применяется при гипертонических кризах (внутривенно медленно или капельно 0,5 % раствор 5—10 мл), а также при тяжелых рефрактерных формах АГ (внутрь капсулы пролонгированного действия по 30—60 мг 2 раза в сутки).

Введение урапидила показано при:

-острой сердечной недостаточности (на фоне высокого АД),

-гипертензивной энцефалопатии,

-инсульте.

Наиболее серьезным осложнением при применении α1-адреноблокаторов является

ортостатическая гипотензия с сопутствующей тахикардией.

Гипотензия легче развивается на фоне одновременного приема β-адреноблокаторов, диуретиков, снижения ОЦК (жара, бессолевая диета и пр.).

К побочным эффектам также относятся:

-головная боль,

-сухость во рту,

-заложенность носа,

-отеки,

-рефлекторная тахикардия,

-учащение приступов стенокардии,

-депрессия,

-сонливость,

-кожные сыпи.

Не следует применять препараты при ИБС, беременности.

α-адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре(α2)- и постсинаптические α- адренорецепторы (фентоламин и др.), могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме).

Для систематического применения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иногда их применяют при гипертензивных кризах).

Вместе с тем созданы α-адреноблокаторы, которые блокируют преимущественно постсинаптические α1-адренорецепторы, практически не влияют на пресинаптические α2-адренорецепторы (например, празозин).

При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахикардия не возникает).

Гипотензивный эффект празозина связан со снижением общего периферического сопротивления, обусловленным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды).

27

Секрецию ренина не повышает.

Празозин хорошо всасывается из кишечника.

Максимальный эффект развивается через 4-5 ч и сохраняется около 10 ч.

Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается.

Празозин выделяется в основном кишечником в виде метаболитов.

Применяют этот препарат при:

-гипертонической болезни,

-сердечной недостаточности,

-доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

К α1-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура), превосходящий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта (для празозина t1/2 ~ 2-3 ч, а для доксазозина ~ 22 ч).

28

α, β - адреноблокаторы

Лабеталол.

Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на основные параметры гемодинамики, определяющие уровень АД (МОК, ОПС).

Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД (тахикардия, увеличение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги).

Первый препарат этой группы – лабеталол - был апробирован в клинике в 1972 г.

С тех пор изучены в эксперименте и в клинике новые α-, β-адреноблокаторы

(карведилол, золепродолол и др.).

Неизбирательное β-адреноблокирующее действие сочетается у него с α- адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1).

При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов).

При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке.

Уменьшает продукцию ренина.

Лабеталол можно применять при разных стадиях гипертонической болезни.

Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах).

Из побочных эффектов отмечаются:

-головокружение,

-ортостатическая гипотензия,

-возможна импотенция.

К адреноблокаторам смешанного типа действия относится также Карведилол (дилатренд) - блокирует α1-, β1- и β2-адренорецепторы.

Блокада α1-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижениюОПС.

Блокада β1-адренорецепторов — к уменьшению ЧСС (без выраженной брадикардии) и

ССС (снижению МОК), предотвращению рефлекторной тахикардии.

29

Кроме того, понижается секреция ренина и постепенно уменьшается активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Дополнительным полезным свойством карведилола является антиоксидантная активность.

При продолжительном применении препарата у больных ГБ нормализуется гемодинамика, уменьшаются неблагоприятные изменения в сердце и сосудах, увеличивается клубочковая фильтрация.

Применение препарата показано при сочетании гипертензии и хронической сердечной недостаточности, при сопутствующей ИБС.

Карведилол — липофильный препарат, при приеме внутрь хорошо всасывается.

Биодоступность невысокая (25 %) из-за эффекта первого прохождения через печень (пресистемного метаболизма); Т1/2 6—10 ч.

Назначают внутрь (таблетки) по 6,25 мг 1 или 2 раза в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 25 мг 2 раза в сутки.

Сравнительно хорошо переносится.

Может вызывать ортостатический коллапс, но гораздо реже по сравнению с «чистыми» α-адреноблокаторами.

При длительном применении возможны:

-брадикардия,

-нарушение атриовентрикулярной проводимости,

-слабость,

-утомляемость,

-головная боль.

Блокада β2-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов конечностей.

Золепродолол (альбетор) по свойствам близок карведилолу. Применяется для лечения:

-ГБ,

-ИБС,

-тахиаритмий,

-хронической сердечной недостаточности.

Назначается внутрь (таблетки) по 10—20 мг 3—4 раза в сутки.

Используется при гипертензивных кризах внутривенно медленно или капельно

(1 % раствор 5—10 мл).

30

β – адреноблокирующие средства

Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают β- адреноблокаторы.

Их гипотензивное действие включает ряд компонентов.

Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов.

β-адреноблокаторы угнетают пресинаптические β2-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок β1-адренорецепторов).

Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС

(схема 14.4).

При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчетливое снижение артериального давления.

В связи с этим одним из показаний к их применению является гипертоническая болезнь.

Наибольшее значение для терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и небиволол.

Другие средства назначают реже.

Многочисленные препараты группы β-адреноблокаторов различаются между собой по ряду свойств (см. «Адреноблокаторы»), важнейшими из которых при лечении ГБ являются:

1)селективность действия на β1-адренорецепторы или его отсутствие;

2)наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности»;

3)степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие.

Последнее может иметь дополнительное терапевтическое значение:

-снижение симпатического тонуса в центральном звене,

-седативный антистрессорный эффект,

-восстановление барорефлекторной регуляции АД, утрачиваемой при ГБ.

Следует иметь в виду наличие препаратов с разным спектром действия:

-неизбирательного (анаприлин; блокирует β1- и β2-адренорецепторы)

-избирательного (преимущественного) действия (талинолол, метопролол, атенолол; блокируют главным образом β1-адренорецепторы)

31

Кроме того, препараты различаются биодоступностью при пероральном применении, длительностью действия и другими свойствами.

Следует привести еще одно важное замечание: селективность блокирующего действия препаратов, даже лучших, относительна, в верхних терапевтических дозах она частично или полностью утрачивается, блок распространяется и на β2адренорецепторы.

Схема 14.4. Действие β-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему.

Основной механизм антигипертензивного действия препаратов при ГБ связывают с блокадой β1-адренорецепторов сердца, в результате чего снижаются ЧСС, сила сердечных сокращений (ССС), МОК, адренергические реакции в ответ на стрессовые влияния и физические нагрузки.

Снижение МОК составляет 10—25 % при разовом введении и сохраняется на уровне 5—15 % в дальнейшем.

Препараты с «внутренней» активностью влияют на МОК слабее, но столь же активны в лечении ГБ.

Имеет значение снижение уровня ренина в крови и, как результат этого,— снижение продукции ангиотензина.

Примечание. Здесь и в табл. 2: * - кардиоселективные препараты

Анаприлин (Пропранолол,Индерал,Обзидан) - неселективный β-

адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.

Надолол (Коргард)— неселективный β-адреноблокатор без внутренней адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу.

Он улучшает кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС.

Длительность действия надолола достигает 24 ч.

Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.

Атенолол (Атенолан, Бетадур, Тенормин) и Метопролол (Беталок, Вазокардин, Корвитол, Спесикор, Эгилок) как кардиоселективные β1-

адреноблокаторы снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.

33

Бетаксолол (Локрен)— кардиоселективный β1-адреноблокатор длительного действия, снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений.

Проявляет высокую терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет. Небиволол (Небилет)— кардиоселективный β1-адреноблокатор с выраженным свойствами вазодилататора.

Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия.

Небиволол оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.

Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия (Индерал).

Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.

Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (Теноретик, Тенорик) устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики, азотвыделительной функции почек, обмена липидов.

В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией с гиперкинетическим типом кровообращения.

Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.

34

Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких.

В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию. β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме.

У таких больных блокада β2-адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.

Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при:

-низком сердечном выбросе,

-брадикардии,

-повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов,

-уменьшении почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Они могут вызывать ишемию почек (корректоры — фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).

Небиволол обладает дополнительным механизмом действия — расширяет

периферические сосуды и снижает ОПС за счет усиления синтеза в эндотелиальных клетках оксида азота (NO), обладающего способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Лицами молодого и среднего возраста без сопутствующей патологии, если не используются максимальные дозы, β-адреноблокаторы переносятся хорошо.

Переносимость их больными старшего возраста, обремененными разными сопутствующими заболеваниями, возрастными нарушениями обмена веществ и функций органов, значительно снижается, и безопасность лечения зависит от правильности выбора препарата.

При этом β-адреноблокаторы назначаются лишь в составе комбинированной терапии ГБ.

Тем не менее число и разнообразие возможных побочных эффектов при назначении препаратов с β-адреноблокирующим действием достаточно велико:

-возникновение или усугубление недостаточности сердца из-за снятия привычного компенсирующего повышения тонуса симпатической иннервации;

-нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле и системе волокон Гиса — Пуркинье; оно редко возникает (большие дозы) на фоне неизмененной проводимости, но может быть опасным при уже имеющихся дефектах.

Вероятность нарушений возрастает при комбинировании β-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов (типа верапамила и дилтиазема); в этих случаях возможна также слабость синусного узла (резкая брадикардия, потенциальная опасность остановки сердца);

35

-ухудшение периферического кровообращения (кроме небиволола) с усугублением характерной симптоматики (перемежающаяся хромота, боли в мышцах, похолодание конечностей и др.) до тяжелых осложнений, вплоть до гангрены при продолжении лечения;

-сужение бронхов до тяжелого бронхоспазма при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях; как и предыдущее осложнение, это обусловлено выключением β2-адренорецепторов (пропранолол);

-группа побочных реакций, связанных с центральным действием липофильных препаратов, проникающих через ГЭБ (пропранолол, метопролол): нарушения сна, тревожные сновидения, сонливость, утомляемость, депрессия, головные боли, редко

— галлюцинации;

-ингибирование гликогенолиза в печени и мышцах; иногда возникает тяжелая гипогликемия (назначение неселективных β-адреноблокаторов нежелательно больным сахарным диабетом); ингибирование липолиза в жировой ткани, что сопровождается повышением уровня холестерина и триглицеридов в крови;

-диспепсические расстройства, как правило, у больных с сопутствующей патологией органов пищеварения;

-аллергические реакции.

Еще одним осложнением при систематической терапии β-адреноблокаторами является «синдром отдачи» при внезапном прекращении приема препарата.

Он может выражаться в развитии гипертонического криза и приступов стенокардии у больных с сопутствующей ИБС, в приступах тахиаритмии.

Постепенная отмена препарата и переход на другие схемы лечения — наиболее простой и надежный способ предупреждения «синдрома отдачи».

Общая стратегия лечения принципиально не различается при использовании разных препаратов с «чистым» β1-адреноблокирующим действием и неселективных препаратов.

36

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса.

Ее активность возрастает при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии.

При остром инфаркте миокарда активность РАС повышается уже в первые сутки, при осложненном течении инфаркта чрезмерная активация РАС сохраняется длительно после выписки больного из стационара.

Высокая активность ренина и повышенное содержание ангиотензина II в крови являются показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

Известно, что ангиотензин II относится к наиболее активным эндогенным вазопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона (рис. 14.12).

Поэтому и возникла идея создания веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему.

Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (оба вещества не обладают активностью).

В дальнейшем из ангиотензина I образуется вазоактивный ангиотензин II.

Из ангиотензина II образуется ангиотензин III.

Оба соединения имеют сходную направленность действия.

Однако ангиотензин II в 4 раза превосходит ангиотензин III по вазопрессорному эффекту.

Вместе с тем, по стимулирующему влиянию на продукцию альдостерона они равноценны.

37

Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина, должны быть наиболее эффективны при повышенном его высвобождении.

Последнее возникает в следующих ситуациях:

-при снижении давления и уменьшении объема крови в афферентных артериолах почечных клубочков;

-при снижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна - macula densa - к юкстагломерулярным клеткам, с которыми они контактируют);

-при повышении тонуса адренергической иннервации;

-при повышенной продукции простациклина и простагландина Е2.

Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус адренергической иннервации.

Это можно осуществить как за счет снижения центрального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путем блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и β1-адренорецепторов (анаприлин и др.).

В гипотензивном действии указанных нейротропных препаратов снижение выделения ренина может иметь определенное значение, но обычно оно небольшое.

Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ2), которые стимулируют образование и высвобождение ренина.

Таким эффектом обладают нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и др.), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов.

Имеются препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен, ремикирен), снижая его активность.

Действие этой очень важной группы антигипертензивных средств нацелено на нейтрализацию конечных эффектов ренина почек, опосредованных через ангиотензин II.

Протеолитический фермент — ренин — секретируется юкстагломерулярным аппаратом почек (клетками в области афферентных артерий клубочков) и способен гидролизовать относительно крупные белки плазмы.

Тем самым включается сложная цепь биохимических реакций с участием присутствующего в плазме АПФ.

38

Последний отщепляет от биологически неактивного ангиотензина I две аминокислоты, превращая его в высокоактивный ангиотензин II (рис. 18).

Функция АПФ не ограничивается образованием ангиотензина II, он осуществляет параллельно инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, роль которого в регуляции АД невелика, но полезна (он расширяет периферические артериолы).

С участием серии пептидаз ангиотензин II быстро переходит в менее активный ангиотензин III и неактивные фрагменты.

АПФ обнаружен не только в плазме крови, он присутствует в эндотелии сосудов, в миокарде и мозгу, где также активирует образование ангиотензина II.

Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) отводят очень важную роль в патогенезе ГБ, сердечной недостаточности и ряда других патологических состояний.

Ее вовлечение в реакции осуществляется через симпатическую иннервацию (β1адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках) и, видимо, посредством иных, в том числе местных, механизмов осмо- и волюморецепторов.

Любые фармакологические и другие сдвиги, ведущие прямо или рефлекторно к повышению тонуса симпатической иннервации, сопровождаются усилением секреции ренина; она активируется при снижении уровня ангиотензина в крови и тормозится (механизм обратной связи) при его повышении.

Гипонатриемия и бедная поваренной солью диета также являются сильными активаторами секреции ренина.

Большой интерес представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент.

Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II).

Образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферических тканях.

Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II.

Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ были введены в широкую практику лечения ГБ в середине 1980-х гг. и сегодня занимают равное место с блокаторами кальциевых каналов, диуретиками и β-адреноблокаторами.

39

Изучение механизма гипотензивного эффекта иАПФ показало следующие его аспекты: 1. Основное значение имеет снижение образования в кровеносном русле сильнейшего сосудосуживающего вещества — ангиотензина II, тем самым предупреждается не только его прямое действие на артериолы, но и активация им высвобождения норадреналина из симпатических терминалей.

Эффект проявляется быстрым и стойким снижением ОПС и системного АД.

Рис. 14.12. Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и локализация действия ряда гипотензивных средств.

40

Кроме того, уменьшается секреция надпочечниками альдостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме (продукция альдостерона у больных ГБ обычно повышена).

При применении иАПФ наблюдается временное усиление выделения натрия и воды (этому способствует и увеличение почечного кровотока), в результате чего несколько снижается ОЦК, однако диуретический эффект начинает исчезать примерно через дватри месяца приема препаратов.

Рис. 18. Схема ренин-ангиотензиновой системы.

Пути фармакологического воздействия на функции системы: АТ-II — ангиотензин-II; AT1 — ангиотензиновые рецепторы 1-го типа

41

2. Дополнительным механизмом действия иАПФ является торможение инактивации брадикинина.

Брадикинин разрушается ферментом киназой II, который идентичен АПФ. Ингибируя этот фермент, иАПФ увеличивают концентрацию брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, что усиливает гипотензивное действие препаратов.

3. Определенную положительную роль играет торможение под влиянием иАПФ системы ренин-ангиотензина в разных тканях (мозг, легкие, миокард и др.) и в стенке сосудов.

В небольших количествах иАПФ проникают в ЦНС, тем не менее они снижают тонус центров симпатической иннервации без подавления рефлекторной регуляции АД (поэтому ортостатической гипотензии не наблюдается).

Более существенное значение имеет, видимо, предотвращение образования ангиотензина II в эндотелиальных клетках сосудов, что устраняет локальное вазоконстрикторное действие этого фактора.

При систематическом применении иАПФ постепенно уменьшают гипертрофию миокарда (возникновение этого явления отчасти связывают с ангиотензином II).

Классификация:

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

-Первое поколение Каптоприл (капотен)

-Второе поколение

Эналаприл (ренитек, энам, энап) Эналаприлат (энап)

Лизиноприл (диротон, лизмнотон) Рамиприл (томудекс) Периндоприл (Престариум) Спираприл (квадроприл) Фозиноприл (моноприл) Хинаприл (Аккупро)

Цилсуаприл (инхибейс) Беназеприл (лотензин) Моэксиприл (моэкс 15, моэкс 7,5)

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Эпросартан (теветен) Лозартан (козаар) Вальсартан (диован) Телмисартан (микардис) Кондесартан (атакан)

42

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре.

ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II — превращение ангиотензиногена в ангиотензин I при участии протеолитического фермента ренина

(рис. 11).

43

Ренин был открыт в 1898 г. шведскими учеными.

Студент-медик П. Бергман по заданию профессора Р. Тигерштедта изучал эффекты экстракта почек кролика.

При введении этого экстракта другому кролику через 15 мин значительно повысилось АД.

Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что действующим веществом экстракта почек является ренин.

Ренин синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек.

Освобождение ренина из гранул происходит в ответ на:

-снижение АД в приносящих артериолах,

-стимуляцию β-адренорецепторов и

-уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате.

Секрецию ренина тормозят ангиотензин II и натрийуретические пептиды.

Специфическими ингибиторами ренина являются новые лекарственные средства —

занкирен, ремикирен, ципрокирен, эналкирен, обладающие высокой гипотензивной активностью.

Колебания АД в течение суток (ночное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген — гликопротеин (α2-глобулин), состоящий из 14 аминокислотных остатков - образуется в печени.

Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

-образование октапептида ангиотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);

-инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

-инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин II имеет период полуэлиминации 12мин.

При участии аминопептидаз он последовательно трансформируется в ангиотензин III

44

и ангиотензин IV.

Эти вещества подобно ангиотензину II вызывают спазм сосудов и стимулируют секрецию альдостерона.

Вголовном мозге пролиловая и нейтральная эндопептидазы преобразуют ангиотензины I и II в ангиотензин - (1 - 7).

Врегуляции функций участвуют плазменная (циркулирующая) и тканевая (локальная) РАС.

Только 10% ангиотензина II образуется в плазме крови, 90% имеет тканевое происхождение или поступает в ткани в результате захвата из крови.

Плазменная РАС способна к моментальной активации и оказывает кратковременное воздействие на организм.

Она играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда.

Тканевая РАС находится в легких, сердце, почках, головном мозге и надпочечниках (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензины I и II).

Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и часто необратимым изменениям функции и структуры органов.

РАС головного мозга регулирует:

-мозговое и периферическое кровообращение,

-психические функции,

-питьевой и пищевой инстинкты.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы.

АТ1-рецепторы (АТ1А, АТ1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе.

АТ1-рецепторы, активируя посредством G-белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата:

-диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С,

-инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

-АТ1-рецепторы активируют фосфолипазу А2, увеличивают проницаемость

кальциевых каналов, - ингибируют аденилатциклазу.

Эффекты стимуляции АТ1-рецепторов представлены в табл. 70.

45

Таблица 70. Эффекты антотензина II, возникающие при возбуждении АТ1-pe-цепторов

АТ2-рецепторы:

-расширяют сосуды,

-улучшают почечный кровоток и фильтрацию,

-оказывают натрийуретическое действие,

-тормозят пролиферацию и миграцию эндотелия, гладких мышц и мезангиальных клеток,

-снижают гипертрофию кардиомиоцитов,

-образование межклеточного матрикса,

46

- ингибируют коллагеназу.

У здоровых взрослых людей соотношение АТ1/АТ2-рецепторов составляет 1:2.

В клетках плода АТ2-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей.

Возможно, АТ2-рецепторы необходимы для роста и дифференцировки клеток в периоде эмбрионального развития.

АТ2-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток).

Их активность возрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда.

При блокаде АТ1-рецепторов происходит активация АТ2-рецепторов, что может быть полезным при лечении артериальной гипертензии.

АТ3-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неизвестна.

АТ4-рецепторы, избирательно взаимодействующие с ангиотензином IV, располагаются в сердце, почках и головном мозге.

В почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в познавательной деятельности.

Нежелательные эффекты плазменной РАС следующие:

-сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагрузки на сердце);

-учащение сердечных сокращений, аритмия;

-ухудшение коронарного кровотока;

-задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС сопровождается расстройством функции и структуры сердечно-сосудистой системы и почек, возникают следующие нарушения:

-гипертрофия мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия катехоламинов, ионов кальция и эндотелина-1);

-пролиферация фибробластов и синтез коллагена в миокарде (повышается синтез фактора роста фибробластов);

-гиперплазия и гипертрофия гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

-клубочковая гипертензия и гиперфильтрация с последующей гибелью клубочков, пролиферация мезангиальных клеток;

-прогрессирование атеросклероза (усиливаются окислительный стресс, местные воспалительные реакции, рост и миграция гладкомышечных клеток в интиму сосудов, происходят инфильтрация интимы моноцитами/макрофагами, аккумуляция в них модифицированных ангиотензином II липопротеинов низкой плотности, увеличивается нестабильность атеросклеротических бляшек).