Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени.

Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина).

Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются).

При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов.

Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям.

Строфантин выделяется в неизмененном виде.

По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.

1. Неполярные липофильные сердечные гликозиды Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина.

С белками прочно связано 95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно.

Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации.

Снижение доли связанной фракции всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %.

Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь.

Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день.

2. Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивное соединение.

Это может стать причиной толерантности.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин).

Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови.

Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

3. Полярные водорастворимые сердечные гликозиды Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне.

При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %).

В крови незначительно связываются с белками.

Быстро проникают в миокард.

Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют.

Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.

Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.

2. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Тиазиды отличаются довольно надежным, но мягким диуретическим дей-ствием, не дают профузного диуреза и в этом смысле безопасны в амбулаторной практике.

Применяются они только перорально, обычно длительными курсами, иногда — годами.

Мочегонное действие обычно наблюдается через 1—3 ч после приема, в зависимости от препарата достигает пика через 4—8—12 ч и длится от 8—12 ч (гидрохлоротиазид) до 1—2 сут (хлорталидон, индапамид).

Препараты довольно активно выводят калий — этот эффект опосредован компенсаторной активацией в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия, сопряженной с секрецией калия в просвет канальца.

Отчетливая гипокалиемия наступает через 5—7 дней от начала лечения и пропорциональна дозе.

Поэтому энергичную терапию проводят курсами по 3—5 дней с 2—4-дневными перерывами для компенсации потери калия (богатая калием диета, препараты калия).

«Оттитрованная» индивидуальная поддерживающая доза этих диуретиков может применяться длительно при эпизодическом контроле за состоянием электролитного баланса.

Наиболее рациональны для поддерживающего лечения комбинации этих диуретиков с эквивалентными дозами калийсберегающих мочегонных.

Дозы тиазидов в режимах активной и поддерживающей терапии, разумеется, существенно различаются в зависимости от индивидуальной чувствительности больных.

В 10 % случаев гипокалиемия сочетается с гипомагниемией, что усиливает риск возникновения у больных сердечных аритмий.

Для предупреждения дефицита K+ и Mg++ с препаратами этой группы рекомендуют назначать калийсберегающие диуретики, которые способствуют сохранению этих катионов.

Выведение ионов кальция с мочой на фоне тиазидов уменьшается.

Тиазиды вызывают конкурентный блок выведения уратов, что может приве-сти к обострению или провокации подагрического артрита.

К числу типичных реакций на диуретики тиазидной группы относится падение толерантности к углеводам: повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.

Основные показания к применению тиазидных диуретиков:

-хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II или III стадии (поддержание результатов лечения после курса применения мощных мочегонных);

-отечный синдром на почве заболеваний печени, почек;

-систематическое лечение гипертонической болезни — в качестве препаратов первой очереди или в сочетании с другими антигипертензивными средствами

Для лечения отечного синдрома диуретики, как правило, назначаются в значительно больших дозировках, чем при терапии гипертонической болезни.

Если в первом случае существенное увеличение дозы препарата сопровождается усилением эффекта, то во втором этого не наблюдается, а риск осложнений возрастает.

Побочные эффекты при длительном применении тиазидных диуретиков довольно многочисленны:

- диспепсические явления (тошнота, рвота), гипокалиемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, повышение уровня холестерина в крови, утомляемость, слабость, ортостатическая гипотония и др.

Подобные .Длительным диуретическим действием отличаются «нетиазидные» препараты клопамид

(бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон).

Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично - в проксимальных.

Оба препарата снижают артериальное давление.

Из желудочно - кишечного тракта всасываются хорошо.

Выделяются почками и кишечником.

Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихлотиазида.

К «нетиазидным» соединениям, содержащим сульфаниламидную группировку, относится и индапамид (арифон).

Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо.

t1/2 ~ 18 ч. Назначают 1 раз в сутки.

Применяют преимущественно для снижения артериального давления.

Из побочных эффектов возможны гипокалиемия, аллергические реакции.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта.

Хлорталидон всасывается при приеме внутрь (60 — 70%).

Выводится с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде.

Период полуэлиминации — 44 ч.

Мочегонный эффект начинается через 2 — 4 ч и длится 24 — 72 ч.

Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1 — 3 ч и продолжается около суток.

Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 10 — 22 ч.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь.

Показания для назначения оксодолина и клопамида такие же, как для гидрохлортиазида.

Индапамид используют при артериальной гипертензии.

В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80 % молекул накапливается в стенке артерий.

Индапамид стимулирует синтез простагландина Е2 в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные амины, препятствует входу в них ионов кальция по потенциалозависимым каналам L-типа, проявляет свойства антиагреганта, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка.

Снижает АД у 80 % больных, резистентных к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Умеренное мочегонное действие индапамида возникает к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлортиазид.

Они в меньшей степени вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов.

Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией уровень липопротеинов высокой плотности, снижает количество липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, улучшает

-↓ свертывания крови – коргликон; ее ↑ – наперстянка, строфантин.

6.4. ЦНС:

-Седация (препараты ландыша, горицвета).

2.Механизм гипотензивного действия диуретиков и их применение при артериальной гипертензии.

Препараты:дихлотиазид, индапамид(арифон)

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрального транспорта Na+ и Cl- через люминальную мембрану дистальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождается снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (проявляется в диуре-тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в недиуретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

-усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, приводящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессорные воздействия;

-уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам;

-стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

-нарушения обмена Ca2+ и Na+ в гладкомышечных клетках сосудов.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

•Изолированная систолическая АГ у пожилых.

•Сердечная недостаточность.

•АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

•Сердечная недостаточность.

•Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

•Сердечная недостаточность.

•Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

•Подагра (тиазидные диуретики).

•Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

•Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуретиков при АГ

•Беременность.

•Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами). Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.9.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз). 2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков

Лангерганса; гиперурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном применении).

Билет 7 1.Интоксикация сердечными гликозидами, возможные причины, профилактика, лечение.

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов.

Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции.

Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями.

При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердножелудочковый блок.

Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются: