Билет 1 1. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

1.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента:короткого действия (6-12ч)-каптоприл Длительного действия (24ч) - эналаприл,фозиноприл

Мех.действия: Основное действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в ЦНС и на периферии). При этом тонус резистивных сосудов снижается. Уменьшается высвобождение альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления.

Применение: артериальная гипертензия,застойная сердечная недостаточность,ИБС Побочные эффекты: аллергические реакции,тахикардия,сухой кашель,нарушение вкусовых ощущений.

Эффекты иАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС:

-расширение артерий и вен, снижение АД;

-снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

-нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

-расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

-мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Эффекты иАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС:

-регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

-повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

-регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

-уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие).

-антиагрегантное влияние (блокируют АТ1-рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают

продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

-торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

-активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1);

-противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек).

При длительном назначении иАПФ известны редкие случаи:

-анемии,

-нейтропении,

-агранулоцитоза,

-патологии печени,

-расстройства вкуса,

-синдрома «обожженного языка».

ИАПФ противопоказаны при:

-артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм рт.ст.),

-тяжелом аортальном стенозе,

-двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки,

-первичном гиперальдостеронизме,

-индивидуальной непереносимости (ангионевротический отек в анамнезе),

-беременности,

-лактации.

2. Антагонисты ангиотензиновых II рецепторов. Препараты: Лозартан,валсартан

Эффекты: Он устраняет все эффекты ангиотензина II (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.). Понижает артериальное давление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффектом. Увеличивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие).

Применение: Артериальная гипертензия,хрон.сердечная недостаточность. Побочные эффекты: Головная боль,головокружение,аллергические реакции.

Противопоказания: Беременность,лактация,повышенная чувствительность к препарату

Блокаторы:

-не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина),

-снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений,

-вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка,

-тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов,

-улучшают почечный кровоток,

-оказывают натрийуретическое и нефропротективное действи

Иногда в процессе лечения возникают:

-головная боль,

-головокружение,

-общая слабость,

-анемия.

Противопоказания к назначению:

-индивидуальная гиперчувствительность,

-артериальная гипотензия,

-тяжелая почечная и печеночная недостаточность,

-гиперкалиемия,

-обструкция желчевыводящих путей,

-нефрогенная анемия,

-второй и третий триместры беременности,

-грудное вскармливание.

Кардиотоническое действие лекарственных средств заключается в том,что они избирательно стимулируют работу сердца.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Na+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, a Na+ — повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+- обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2* из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда

Кардиостимулирующее действие лекарственных препаратов заключается в усилении сократительной функции миокарда.

Механизм этого действия связан с торможением натриево-калиевой АТФазы в миокарде, повышением содержания внутриклеточного кальция, подавлением активности фосфодиэстеразы, накоплением в миокардиоцитах цАМФ. В результате замедляется сердечная проводимость, снижается ЧСС, улучшается приток крови к желудочкам, увеличивается ударный объем. Препараты, обладающие кардиостимулирующим эффектом, применяются при хронической сердечной недостаточности, а также при кардиогенном шоке

Билет 2

1.Побочные эффекты диуретиков, их профилактика и лечение.

1. Нарушения водного баланса Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства могут вызывать

внеклеточную дегидратацию. При этом уменьшается объем циркулирующей крови. Клинически это проявляется в виде ортостатической гипотензии, тахикардии, особенно ночью и по утрам. Реже встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная сухость во рту.

Для коррекции необходимо отменить диуретики, повысить количество потребляемой воды и поваренной соли.

Гипергидратация . Она возможна при использовании осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении выделительной функции почек. Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении петлевого или тиазидового мочегонного препарата.

2. Нарушения электролитного баланса Гипокалиемия.

Механизм гипокалиемии в основном связан с увеличением поступления ионов натрия в дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые диуретики, тиазиды). Повышенная почечная экскреция хлоридов, вызываемая диуретиками, также играет роль в повышении секреции ионов калия из крови в просвет канальцев. Коррекция гипокалиемии заключается прежде всего в назначении препаратов калия (предпочтительно панангин, аспаркам), а также калийсодержащих заменителей поваренной соли. Возможно использование калийсберегающих диуретиков.

Гиперкалиемия может развиваться при лечении калийсберегающими диуретиками.

Меры помощи при гиперкалиемии заключаются в исключении пищевых продуктов, содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков, внутривенном введении раствора глюконата кальция. Гипомагниемия может быть вызвана теми же диуретическими препаратами, что и гипокалиемия. Механизм развития гипомагниемии обусловлен в основном непрямым действием препаратов (уменьшение объема циркулирующей крови, альдостеронизм). Гипомагниемия, как и гипокалиемия, проявляется преимущественно нарушениями сердечного ритма, повышением токсичности сердечных гликозидов. Ее коррекция требует применения солей магния, которые содержатся в уже упомянутых препаратах панангине, аспаркаме.

Гипонатриемия В основе гипонатриемии и гипоосмотичности крови лежит прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности РААС. Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, тоже благоприятствует развитию гипонатриемии, так как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства внутрь клеток и вызывает изменение реактивности осморецепторов, благодаря чему повышается секреция антидиуретического гормона (АДГ) и повышается реабсорбция осмотически свободной воды.

Клинические проявления гипонатриемии нечетки. Может обратить на себя внимание уменьшение объема мочеотделения. Для коррекции гипонатриемии необходимо прежде всего ограничить потребление воды. Можно рекомендовать следующий комплекс мер: уменьшить дозу мочегонного препарата, ограничить потребление воды и назначить соли калия.

Гипернатриемия. Она сопровождается внеклеточной гипергидратацией — жаждой, тахикардией, повышением артериального давления. Возможны психомоторное возбуждение, судороги, в наиболее тяжелых случаях — коматозное состояние. Для коррекции гипернатриемии целесообразно

ограничить пищевое потребление солей натрия, применять внутрь или внутривенно изотонический раствор глюкозы (при отсутствии олигурии).

3. Нарушение обмена фосфатов Эти побочные эффекты диуретиков проявляются повышением экскреции фосфатов с мочой и

гипофосфатемией. При этом нарушается сократимость миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли в костях, патологические переломы. Для коррекции рекомендуется пища, богатая фосфатами (яйца, мясо, бобовые, молочные продукты), используются глицерофосфат кальция, витамин D.

4. Нарушение обмена мочевой кислоты Гиперурикемию . Первичную роль играет, видимо, уменьшение объема внутрисосудистой

жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации; на этом фоне диуретики способствуют повышению проксимальной реабсорбции уратов, что тормозит их экскрецию. У пациентов с гиперурикемией возможно развитие приступов подагры, но чаще боли в суставах отсутствуют. К тому же гиперурикемия является фактором риска развития ИБС. Для коррекции нарушений обмена мочевой кислоты, кроме диеты, рекомендуется применять гипоурикемические средства.

2.Нейротропные антигипертензивные средства периферического действия.

Препараты: Бензогексоний,пентамин Механизм действия: Блокируют Н-ХР ганлгиев

Эффекты: Расширяют периферические сосуды,понижают АД,уменьшают секрецию желез. Побочные действия: Запор,непроходимость кишечника,сухость во рту, понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации, ортостатическая гипотензия. Применение:управляемая гипотензия при проведении хирургических операций,гипертензивный криз,отек мозга,отек легких.

Билет 3 1.Комбинированное применение антигипертензивных средств с разной локализацией и механизмом действия.

Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения дозы каждого из препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также позволяет уменьшить изменения в органах-мишенях, по-разному влияя на механизмы повреждения сердца, сосудов и почек.

Проведение комбинированной терапии ГБ позволяет:

•Воздействовать на различные звенья патогенеза ГБ лекарственными средствами из разных групп

•Уменьшить дозы принимаемых лекарств

•Добиться адекватного снижения АД невысокими дозами обоих лекарственных средств

•Снизить риск развития побочных эффектов

•Избежать эффекта ускользания

•Взаимонивелировать возможные неблагоприятные эффекты обоих лекарственных средств Требования к выбору лекарственных средств при проведении комбинированной терапии ГБ:

•Воздействие на различные прессорные механизмы повышения АД

•Синергизм действия

•Отсутствие усугубления факторов риска

•Благоприятное влияние на органы-мишени

•Возможность сочетания различных доз

•Удобство приема

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Ингибиторы АПФ и диуретики Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов

комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80 % и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ. Нейтральные или благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении липидного обмена, толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности также могут нивелировать негативные метаболические эффекты диуретиков.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.

Бета-адреноблокаторы и диуретики

Антигипертензивная эффективность комбинации b-адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75 %.

Комбинация b-адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное b-адреноблокаторами.

Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда,

поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс. Кроме того, b-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух

препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый. Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция снижают АД за счет периферической вазодилатации.

При сочетанной терапии ингибиторов АПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция отмечен комбинированный ренопротективный эффект за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина.

2.Сердечные гликозиды. Определение. Химическая структура, фармакологическая значимость генина (агликона) и гликона.

Сердечные гликозиды – это вещества растительного происхождения, состоящие из 2 частей - безазотистой (агликона) и сахаристой (гликона), обладающие кардиотоническим и кардиотрофическим действием, применяемые для лечения сердечной недостаточности.

В основе агликона – стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная с ненасыщенным лактоновым кольцом. С агликоном связан кардиотонический эффект.

Сердечные гликозиды используются при лечении:

-сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца,

-поражениях миокарда разной этиологии,

-при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Гликон – представлен разными сахарами: D-дигитоксоза, D-глюкоза, D-цимароза, D-рамноза и др. Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. От гликона зависят растворимость гликозидов, их фиксация в тканях. Также гликон влияет на активность и токсичность соединений.

В химическом отношении сердечные гликозиды являются эфирами стероидных агликонов с одним остатком специфического растительного сахара (дигитоксоза, цимароза и др.) — гликоном.

Агликон определяет взаимодействие гликозида с его рецептором в мембранах миофибрилл сердца и специфический эффект.

Гликон также необходим: он способствует всасыванию гликозида, проникновению через биологические барьеры и, возможно, в толщу мембраны миокардиальных волокон.

Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье колеблется в широких пределах в зависимости от условий произрастания и сбора, сушки и т. п.

Кроме того, препараты гликозидов постепенно теряют свою активность, особенно при неправильном и длительном хранении.

Поэтому периодически производится определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сердечные гликозиды.

Биологическая стандартизация препаратов осуществляется в соответствии с ГФ ХIII на лягушках или кошках (редко).

Сущность метода состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца.

Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард.

Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца.

Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы.

Билет 4 1.Фармакокинетика сердечных гликозидов. Зависимость параметров фармакокинетики от

химической структуры и физико-химических свойств сердечных гликозидов.

Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств.

Неполярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через мембраны.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 % введенной дозы.

У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация сердечных гликозидов в крови повышается.

В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками.

При тиреотоксикозе связывание сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается.

Соответственно концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже или выше, чем у здоровых лиц.

Дигоксин проникает через плаценту.

Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково.

Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (9095%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид

(20-40%).

Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.

Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются.

Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин).

Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям.

В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы.

Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).