-анемии,

-беременности,

-в младенческом возрасте.

Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в табл. 8.2.

Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия

Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина

Нейротоксин, вырабатываемый анаэробной бактерией Clostridium botulinum, так называемый ботулинический (или ботулиновый) токсин (ботулотоксин),

вызывает паралич скелетных мышц, препятствуя выделению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон в нервно-мышечных синапсах.

Втоксических дозах, измеряемых в нанограммах (около 1 нг на 1 кг массы тела), ботулотоксин вызывает паралич дыхательной мускулатуры со смертельным исходом и довольно часто является причиной пищевых отравлений (если продукты контаминированы спорами этих бактерий и предварительно не подвергаются обработке).

Взначительно меньших дозах ботулотоксин снимает спазм скелетных мышц, существенно не влияя на двигательную активность.

Известны 7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (А, B, C, D, E, F, G), из них серотип А превосходит по активности серотипы В и F и используется в качестве медицинского препарата.

Ботулинический токсин типа А

Ботулинический токсин состоит из двух пептидных цепей (тяжелой и легкой, различающихся молекулярной массой — 100 и 50 кДа соответственно), объединенных дисульфидным мостиком.

Тяжелая цепь ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток.

После связывания с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона.

Легкая цепь токсина обладает протеазной активностью, вызывая протеолиз белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксин) и везикулярной мембраны (синаптобревин).

В норме взаимодействие этих белков обеспечивает процесс слияния мембран.

На фоне ботулинического токсина в результате энзиматического расщепления белков не происходит слияния мембраны везикул с пресинаптической мембраной и нарушается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 8.1).

Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах развивается паралич скелетных мышц.

При этом не нарушается выделение из везикул веществ, выполняющих трофические функции, поэтому даже повторные инъекции ботулинического токсина не вызывают полной атрофии скелетных мышц.

Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах, в том числе с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы.

Ботулинический токсин типа А получают из культур Clostridium botulinum и после ферментации, очистки и кристаллизации выпускают в виде комплекса с гемагглютинином (предохраняющим токсин от разрушения и ограничивающим его распределение в другие ткани) в форме лиофилизированного порошка для инъекций - препараты ботулинический токсин типа A гемагглютинин комплекс (Ботокс♠, Диспорт♠).

В связи с тем, что препараты ботулинического токсина различаются по составу, их активность оценивают методом биологической стандартизации на мышах и выражают в мышиных единицах.

При этом 1 ЕД эквивалентна количеству токсина, вызывающему при внутрибрюшинном введении летальный исход у 50% мышей определенной линии и массы тела в течение 3 дней.

Показания к применению препаратов ботулинического токсина.

Препараты применяют

-при спастических заболеваниях скелетных мышц,

-в офтальмологии при блефароспазме,

-для лечения косоглазия,

-для лечения спастичности, являющейся следствием инсульта, травмы спинного или головного мозга,

-при рассеянном склерозе,

-детском церебральном параличе,

-нейродегенеративных заболеваниях,

-спастической кривошее,

-лицевом гемиспазме,

-спастической дистонии и других спастических состояниях.

Вводят внутримышечно и реже подкожно.

Действие продолжается 4–6 мес.

Длительное действие препаратов объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы).

Вводят внутрикожно, эффект продолжается 6–8 мес.

Препараты ботулинического токсина применяют в косметологии.

Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.

Побочные эффекты препаратов ботулинического токсина.

В качестве побочных эффектов отмечаются

-боль,

-микрогематомы в месте инъекции,

-незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении больших доз),

-в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение или дисфагия.

У некоторых пациентов при применении препаратов появляются антитела к комплексу «гемагглютинин–ботулинический токсин».

Этому способствует введение препаратов в высоких дозах.

Препараты ботулинического токсина противопоказаны при

-миастении,

-беременности,

-грудном вскармливании.

Их нельзя сочетать с препаратами, вызывающими релаксацию скелетных мышц, например с аминогликозидными антибиотиками.

Тестовые вопросы и задания

1.Снижение АД при внутривенном введении ацетилхолина связано со стимуляцией: а) н-холинорецепторов симпатических ганглиев; б) м3-холинорецепторов эндотелиальных клеток сосудов;

в) м3-холинорецепторов гладкомышечных клеток сосудов; г) н-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток надпочечников; д) м2-холинорецепторов синоатриального узла.

2.При денервации круговой мышцы глаза сужение зрачка вызывают:

а) физостигмин; б) пилокарпин; в) армин; г) неостигмин;

д) карбахолин .

3.Антихолинэстеразные средства и м-холиномиметики различаются по действию: а) на гладкие мышцы кишечника; б) круговую мышцу радужки; в) скелетные мышцы; г) экзокринные железы;

д) эндотелиальные клетки сосудов; е) кардиомиоциты.

4.При болезни Альцгеймера применяют:

а) донепезил; б) неостигмин; в) ривастигмин;

г) пиридостигмина бромид; д) галантамин; е) эдрофоний .

5.Какой эффект неостигмина не устраняется атропином: а) спазм гладких мышц бронхов; б) брадикардия;

в) повышение тонуса скелетных мышц; г) сужение зрачков;

д) повышение секреции хлористоводородной кислоты?

6.На фоне атропина ацетилхолин повышает АД, действуя:

а) на н-холинорецепторы симпатических ганглиев; б) м-холинорецепторы эндотелиальных клеток; в) н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев; г) м-холинорецепторы гладких мышц сосудов;

д) н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников.

7. Пирензепин в отличие от атропина:

а) в большей степени угнетает секрецию хлористоводородной кислоты; б) в основном угнетает гистамин-индуцированную секрецию HCl;

в) оказывает более выраженные побочные эффекты; г) избирательно блокирует м1-холинорецепторы;

д) повышает выделение гистамина из энтерохромаффиноподобных клеток желудка.

8.Что является общими характеристиками ипратропия бромида и тиотропия бромида:

а) способность проникать через мембраны клеток путем пассивной диффузии; б) низкая выраженность системных побочных эффектов при ингаляционном введении;

в) избирательная блокада м3-холинорецепторов; г) выраженное угнетение мукоцилиарного транспорта; д) эффективность при ХОБЛ?

9.Тиотропия бромид в отличие от ипратропия бромида:

а) избирательно блокирует м1- и м3-холинорецепторы; б) проникает через ГЭБ;

в) повышает выделение ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов; г) действует продолжительнее.

10.Какой эффект скополамина является основным при болезни движения: а) противорвотный; б) антидиарейный;

в) угнетение мочеиспускания; г) антисекреторный; д) амнестический?

11.Какой эффект ганглиоблокаторов связан с блокадой ганглиев симпатической системы:

а) тахикардия; б) мидриаз; в) гипотензия;

г) снижение перистальтики кишечника; д) снижение секреции экзокринных желез?

12.В отличие от мивакурия хлорида суксаметоний:

а) не разрушается холинэстеразой плазмы крови; б) вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны нервномышечного синапса;

в) блокирует нм-холинорецепторы скелетных мышц;

г) стимулирует нм-холинорецепторы скелетных мышц; д) вызывает паралич скелетных мышц, который, как правило, не устраняется неостигмином.