Они взаимодействуют с фосфорильными остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность.

Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления.

Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

Вкачестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима

бромид (дипироксим ), аллоксим и изонитрозин .

Тримедоксима бромид и аллоксим относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ.

Изонитрозин — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС.

Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально.

Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Средства, блокирующие передачу возбуждения в холинергических синапсах

К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие

-м-холинорецепторы (м-холиноблокаторы),

-н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы)

-н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы блокируют м-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином.

Поскольку м-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, м-холиноблокаторы, устраняя ее влияние,

вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.

М-холиноблокаторы вызывают:

-расширение зрачков (мидриаз);

-паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

-повышение ЧСС (тахикардию);

-повышение атриовентрикулярной проводимости;

-снижение тонуса гладких мышц бронхов;

-снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

-уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.

Кроме того, м-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, уменьшая их секрецию.

Среди м-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae):

-красавки (Atropa belladonna),

-белены (Hyosciamus niger),

-дурмана (Datura stramonium),

-скополии (Scopolia carniolica).

Главный алкалоид этих растений — L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина — атропин.

По химической структуре представляет собой сложный эфир тропина и D-, L- троповой кислоты (рис. 8.6), относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем.

В тех же растениях содержится другой алкалоид с м-холиноблокирующей активностью — сложный эфир скопина и троповой кислоты — скополамин (l-

гиосцин).

Рис. 8.6. Химическая структура атропина

Атропин — наиболее известный м-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин блокирует м1-, м2- и м3-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани, поэтому обладает широким спектром фармакологического действия.

Фармакологические эффекты атропина.

Блокируя м3-холинорецепторы круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз).

Он также вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы.

Это приводит к натяжению цинновой связки, вследствие чего уменьшается кривизна хрусталика (снижается его преломляющая способность) — глаз устанавливается на дальнюю точку видения.

Такое состояние называют параличом аккомодации.

При расширении зрачков и расслаблении цилиарной мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости, и у больных глаукомой может повыситься внутриглазное давление.

В связи с этим атропин и другие м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Атропин, блокируя м2-холинорецепторы сердца, устраняет тормозное влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел и повышает его автоматизм — возникает тахикардия.

Блокада тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

В связи с тем, что атропин стимулирует центры блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия, возникающая при применении низких доз атропина (этому также может способствовать усиление выделения ацетилхолина вследствие блокады пресинаптических м2-холинорецеп- торов).

За счет блокады м3-холинорецепторов гладкомышечных клеток атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы

-бронхов,

-желудка,

-кишечника,

-мочевого пузыря,

-желчевыводящих протоков

и снижает их тонус, моторику ЖКТ и сокращения детрузора мочевого пузыря.

Тонус сфинктеров при этом повышается.

Атропин блокирует м3-холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных и потовых желез.

Атропин ингибирует м1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка, уменьшая выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка.

В результате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые м3-холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов.

Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с м-холиномиметическими веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.

Многие из этих эффектов атропина (и других м-холиноблокаторов) используют в медицинской практике.

Показания к применению атропина.

Способность атропина вызывать расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты, иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.

Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика).

После инстилляции в глаз 0,5–1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается через 30–40 мин, паралич аккомодации — через 1–3 ч.

Действие атропина на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10– 14 дней.

Продолжительное расширение зрачков — преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза.

При длительном применении атропина возможны местное раздражение и гиперемия конъюнктив, развитие конъюнктивита.

Системные реакции при закапывании атропина в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей и лиц преклонного возраста.

В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения.

трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в тканях поджелудочной железы, что приводит к ее разрушению).

Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя м2-холинорецепторы сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца.

При этом полезной также является способность атропина

-уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез,

-снижать риск развития рефлекторного ларингоспазма,

-оказывать противорвотное действие.

Атропин используют как специфический антидот при отравлении м- холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует м-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию.

В настоящее время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные м-холиноблокаторы:

-тригексифенидил (Циклодол♠),

-бипериден (Акинетон♠),

которые преимущественно блокируют м-холинорецепторы ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.

Применяют атропин в виде Атропина сульфата♠

-внутрь,

-парентерально,

-местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30–40 мин до еды.

Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение

30–60 мин).

Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты.

Период полуэлиминации составляет около 2 ч.

Выводится почками (около 30–50% в неизмененном виде).

Продолжительность действия при введении внутрь составляет 4–6 ч.

Побочные эффекты атропина.

При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, связанные с блокадой м-холинорецепторов в различных органах и тканях:

-сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;

-нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;

-повышение ЧСС (тахикардия);

-обстипация (запор) вследствие снижения тонуса и перистальтики ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;

-нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.

Атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме.

Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Атропин противопоказан также при

-тахиаритмиях,

-атонии кишечника.

Симптомы и принципы лечения острого отравления атропином.

В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС:

-двигательное и психическое возбуждение,

-сильное беспокойство,

-нарушение памяти,

-нарушение координации.

Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином.

Кроме того, для отравления атропином характерны:

-расширение зрачков и затуманенность зрения;

-фотофобия (светобоязнь);

-ощущение присутствия песка в глазах вследствие снижения секреции слезных желез;

-сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, что может привести к нарушению глотания и речи;

-жажда, сухость, покраснение кожи и повышение температуры тела (вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи; у детей температура тела может повышаться до 42 °С);

-тахикардия (160–190 в минуту), экстрасистолы, ишемия миокарда;

-головная боль, головокружение;

-задержка мочеиспускания;

-в тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации, бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра (летальная доза для взрослых 100 мг).

Частой причиной отравления, особенно у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена, летальная доза для детей — 10 мг — содержится в 2–3 ягодах красавки).

Появление токсических концентраций атропина в крови может быть при передозировке атропина, а также при его закапывании в глаз.

Симптомы интоксикации могут вызвать и другие средства с м-холиноблоки-рующей активностью, например

-трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин,

-антипсихотическое средство хлорпромазин (Аминазин♠).

Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин, галантамин).

Другие меры при отравлении атропином состоят

-в промывании желудка раствором перманганата калия,

-назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина (можно крепкий чай);

-для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез.

При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия.

При необходимости проводится искусственное дыхание.

Препараты красавки (белладонны) содержат атропин.

Применяют в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.

Препараты красавки входят в состав

-белладонны листьев экстракт + натрия гидрокарбонат (Бекарбон♠),

-белладонны листьев экстракт + фенилсалицилат (Бесалол♠),

-бепасал ,

-белладонны листьев экстракт + бензокаин + метамизол натрия + натрия

гидрокарбонат (Беллалгин♠);

-свечей белладонны листьев экстракт + ихтаммол (Бетиол♠),

-белладонны листьев экстракт + трибромфенолята висмута,

-висмута оксида комплекс + цинка сульфат (Анузол♠);

-белладонны настойка + валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка +

ландыша травы настойка + [левоментол] (Зеленина капли♠) и др.

Скополамин (l-гиосцин) — алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный эфир скопина и троповой кислоты). Выпускают в виде скополамина гидробромида (рис. 8.7).

Рис. 8.7. Химические структуры некоторых м-холиноблокаторов

Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой м-холинорецепторов в периферических органах и тканях и в ЦНС.

Через ГЭБ скополамин (рКа =7,2) проникает в большей степени, чем атропин (рКа =9,0), так как при рН плазмы крови большее его количество находится в неионизированном состоянии.

Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина.

В то же время центральные эффекты существенно различаются.

Скополамин, в отличие от атропина, в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС.

Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости.

Кроме того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти).

В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и затем коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС.

Используют его способность угнетать вестибулярные центры и оказывать противорвотное действие при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде

-головокружений,

-тошноты,

-рвоты,

-нарушения равновесия,

а также для профилактики морской и воздушной болезни.

Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон », которые принимают для предупреждения перед полетом или морским путешествием симптомов болезни движения (тошноты и рвоты), действие их продолжается 6 ч.

Эти таблетки содержат камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина (камфора, оказывая тонизирующее действие на дыхательный центр, устраняет угнетающий эффект скополамина на дыхание).

Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные терапевтические системы доставки, представляющие собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48–72 ч.

Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями для предотвращения рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез.

При этом полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина.

Скополамин, так же как и атропин, можно применять в качестве спазмолитика при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах).

Вофтальмологии его применяют для расширения зрачков с диагностической целью, а также при иритах и иридоциклитах.

Вкачестве спазмолитических средств при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной терапии

сульфат и гиосцина бутилбромид (Бускопан♠).

Эти препараты также применяют в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Платифиллин — алкалоид крестовника широколистного (Senecioplatyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ.

По м-холиноблокирующему действию менее активен, чем атропин.

Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием

(расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД.

Применяют платифиллин в виде Платифиллина гидротартрата♠ при

-спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике),

-язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

-спазмах сосудов головного мозга и периферических сосудов.

При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка.

Кроме того, пирензепин снижает стимулирующее влияние центра вагуса на желудочную секрецию (связано с блокадой м1-холинорецепторов интрамуральных ганглиев).

Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует м2- и м3- холинорецепторы, он не оказывает выраженного влияния на

-ЧСС,

-атриовентрикулярную проводимость,

-величину зрачка,

-тонус гладких мышц,

-перистальтику кишечника. При применении пирензепина

-несколько уменьшается секреция слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту,

-возможны незначительные нарушения ближнего зрения (паралич аккомодации),

-диарея,

-булимия,

-аллергические реакции.

Пирензепин не проникает через ГЭБ и не оказывает влияния на ЦНС.

Толтеродин блокирует м2- и м3-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения.

В меньшей степени оказывает угнетающее действие на секрецию слюнных желез.

Такое же действие на мочевой пузырь оказывает фезотеродин (пролекарство), который быстро гидролизуется под действием неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметилтолтеродина.

Преимущественное действие на мочевой пузырь (м-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также оксибутинин.

Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.

К м-холиноблокаторам, используемым при лечении

-гиперактивного мочевого пузыря,

-идиопатическом недержании мочи,

-ночном энурезе,

относят также троспия хлорид, дарифенацин и солифенацин, оксибутинин.

Троспия хлорид — неселективный антагонист м-холинорецепторов, обладающий также прямым спазмолитическим действием и ганглиоблокирующей активностью, относится к четвертичным аммониевым соединениям.

Дарифенацин, солифенацин и оксибутинин — конкурентные м-холинобло-

каторы с преимущественным действием на м3-холинорецепторы, в отношении которых аффинитет в 10–60 раз выше.

Вызывают

-уменьшение частоты мочеиспусканий,

-императивных позывов к мочеиспусканию,

-эпизодов недержания мочи.

-увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.

Прифиния бромид, так же как и троспий, является четвертичным аммониевым соединением, блокирует м-холинорецепторы в различных органах и тканях, предупреждая и устраняя спазм гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих и мочевыводящих путей.

Снижает перистальтику и секреторную активность ЖКТ.

Применяют при почечной, печеночной и кишечной коликах.

Ипратропия бромид (Атровент♠, Иправент♠) неизбирательно

блокирует разные подтипы м-холинорецепторов (м1, м2, м3).

Блокируя м3-холинорецепторы гладких мышц бронхов (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию желез.

Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, затрудняя ее отделение.

Отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт является положительным свойством препарата.

В связи с блокадой м2-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, конкурентно вытесняющего ипратропия бромид из связи с м3- холинорецеп-торами бронхов.

Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при

-обструктивных заболеваниях дыхательных путей,

-бронхиальной астме.

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) м-холиноблокаторы являются препаратами выбора, так как в патогенезе этого заболевания большое значение имеет повышение холинергических влияний на тонус бронхов.

Эффект ипратропия бромида развивается через 15 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется в течение 6–8 ч.

При ингаляционном введении только лишь 10% препарата достигает мелких бронхов и альвеол, остальная часть вещества оседает в глотке и полости рта и проглатывается.

Ипратропия бромид относится к четвертичным аммониевым соединениям (см. рис. 8.7) и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей, а также из кишечника в случае его проглатывания, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов.

В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечаются сухость во рту и повышение вязкости мокроты.

Ипратропия бромид также уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа, поэтому он может использоваться для уменьшения ринореи при вазомоторном рините.

Еще одно применение ипратропия бромида (препарат итроп ) связано с его способностью повышать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.

Применяется этот препарат внутривенно и внутрь при синусовой брадикардии и блокадах сердца, обусловленных влиянием вагуса.

Тиотропия бромид (Спирива♠) преимущественно блокирует м3-холиноре- цепторы дыхательных путей, а также м1-холинорецепторы.

Препарат не блокирует м2-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, поэтому практически не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

Кроме того, по сравнению с ипратропия бромидом тиотропия бромид гораздо медленнее диссоциирует с м3-холинорецепторов, чем с м2-холинорецепторов.

Это благоприятно сказывается на продолжительности его действия (около 12 ч).

Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при ХОБЛ для предупреждения обострения заболевания.

Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида.

Тиотропия бромид — полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

Аклидиния бромид, так же как тиотропия бромид, связывается с м3-холиноре- цепторами длительнее, чем с м2-холинорецепторами и действует продолжительнее, чем ипратропия бромида.

Назначают ингаляционно 2 раза в сутки при ХОБЛ.

Умеклидиния бромид действует подобно аклидиния бромиду, медленно диссоциируя с м3-холинорецепторов гладких мышц бронхов.

Назначают ингаляционно 1 раз в сутки для поддерживающей терапии при ХОБЛ. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большим сродством по отношению к м3-холинорецепторам, чем к м2-холинорецепторам.

Кроме того, концентрация гликопиррония бромида в легких после ингаляционного введения поддерживается длительное время на терапевтическом уровне.

Все это обуславливает продолжительное действие препарата, который применяется ингаляционно 1 раз в сутки для поддерживающей терапии при ХОБЛ.

Ингаляционные м-холиноблокаторы длительного действия не предназначены для купирования бронхоспазма.

В офтальмологической практике применяют гоматропина гидробромид, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.