Средства, действующие на эфферентную иннервацию

Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из ЦНС и представлена двигательными нервными волокнами, иннервирующими

-скелетные мышцы (соматическая иннервация), и

-вегетативными нервными волокнами, иннервирующими внутренние органы, кровеносные сосуды, железы и др. (вегетативная иннервация).

Соматическая нервная система включает

-центральную часть — двигательные нервные клетки (мотонейроны), тела которых расположены в головном и спинном мозге, и

-периферическую часть — длинные отростки мотонейронов (аксоны).

Аксоны представляют собой двигательные нервные волокна, образующие контакты (синапсы) со скелетными мышцами, так называемые нервно-мышечные синапсы.

В отличие от соматической, вегетативная иннервация обеспечивается двумя последовательно расположенными нейронами.

Тела первых нейронов находятся в ЦНС.

Аксоны этих нейронов выходят из ЦНС и заканчиваются в вегетативных ганглиях,

поэтому их называют преганглионарными волокнами.

В ганглиях эти волокна образуют синаптические контакты со вторыми, ганглионарными, нейронами.

Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, оканчиваются на клетках иннервируемых органов (эффекторных органов).

Исключение составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам симпатических ганглиев.

Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами (рис.

7.1).

Вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов, имеющих анатомические и физиологические различия (рис. 7.2).

В симпатической системе тела преганглионарных нейронов находятся в боковых рогах тораколюмбального (грудного и поясничного) отдела спинного мозга, а в парасимпатической системе — в среднем и продолговатом мозге и сакральном отделе (крестцовой части) спинного мозга.

Рис. 7.1. Схема эфферентной иннервации:

АЦХ — ацетилхолин; Адр — адреналин; НА — норадреналин; М-ХР — м- холинорецепторы; Н-ХР — н-холинорецепторы; А, Б, В, Г, Д — холинергические синапсы; Г — нервно-мышечный синапс; Е — адренергический синапс; 1 — ганглий парасимпатической системы; 2 — ганглий симпатической системы

Ганглии симпатической нервной системы локализованы вне иннервируемых органов — в двух симпатических стволах, расположенных по обе стороны позвоночника (вертебральные ганглии), а также в симпатических узлах (верхний и средний шейные узлы, чревное сплетение, верхний и нижний брыжеечные узлы).

Парасимпатические ганглии локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов (интрамуральные ганглии).

Рис. 7.2. Схема вегетативной нервной системы

Передача возбуждения с преганглионарных волокон на постганглионарные нейроны в симпатических и парасимпатических ганглиях осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина.

Ацетилхолин выделяется также из окончаний нервных волокон, иннервирующих хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически родственные нейронам симпатических ганглиев (эти клетки выделяют адреналин и норадреналин).

Кроме того, ацетилхолин является медиатором, передающим возбуждение с постганглионарных парасимпатических нервных волокон на эффекторные органы

(см. рис. 7.1).

Холинергическими называют также и нервные волокна, выделяющие ацетилхолин.

Передача возбуждения с постганглионарных симпатических нервных волокон на эффекторные органы осуществляется другим медиатором — норадреналином — и

называется адренергической.

Исключение составляют постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие большинство потовых желез, и пилоэректоры (эти симпатические волокна выделяют ацетилхолин и поэтому относятся к холинергическим).

Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации:

-расширение зрачков (мидриаз) вследствие сокращения радиальной мышцы радужки;

-увеличение силы и ЧСС (увеличение сердечного выброса);

-увеличение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (облегчение атриовентрикулярной проводимости);

-повышение автоматизма проводящей системы сердца;

-сужение кровеносных сосудов;

-повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса и сужения сосудов.

Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:

-сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы радужки;

-спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;

-уменьшение ЧСС;

-уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);

-повышение тонуса бронхов;

-повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус сфинктеров снижается), миометрия;

-увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез (слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.

ЛВ, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области синапсов, т.е. контактов между окончаниями нервных волокон и ганглионарными клетками или клетками эффекторных органов.

Синапсы (от греч. sinapsis — соединение, связь) состоят из трех основных элементов:

-пресинаптической мембраны (клеточной мембраны нервного окончания),

-синаптической щели и

-постсинаптической мембраны (часть клеточной мембраны иннервируемой клетки, которая непосредственно граничит с нервным окончанием).

В нервных окончаниях происходят синтез медиатора и его депонирование в синаптических пузырьках (везикулах).

При деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой нервными импульсами, происходят выделение (экзоцитоз) содержимого везикул и высвобождение медиатора в синаптическую щель.

Медиатор диффундирует через синаптическую щель и возбуждает специфические рецепторы, находящиеся на постсинаптической мембране.

Возбуждение рецепторов на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов приводит к усилению или угнетению их функции.

Синапсы, в которых передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином, называют холинергическими, а синапсы, медиатором которых является норадреналин, — адренергическими.

Выделяют 2 основные группы веществ, действующих на эфферентную иннервацию:

-средства, действующие на холинергические синапсы;

-средства, действующие на адренергические синапсы.

Средства, действующие на холинергические синапсы

Холинергические синапсы локализованы

-во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна,

-в вегетативных ганглиях,

-мозговом слое надпочечников,

-каротидных клубочках,

-скелетных мышцах.

Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холин­ацетилтрансферазы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах).

Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель.

Распространяющийся по аксону импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны окончания холинергического нерва, в результате чего открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в нервное окончание.

Концентрация Са2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, способствуя слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние происходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптической мембран) и выделению содержимого везикул в синаптическую щель (рис. 8.1).

Этот процесс носит название «экзоцитоз».

Слиянию везикулярной и пресинаптической мембран и, следовательно, высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин.

Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, снижающие поступление Са2+ в цитоплазму нервных окончаний, например, аминогликозидные антибиотики, ионы магния.

Рис. 8.1. Схема холинергического синапса.

Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ — ацетилхолин; АцКоА — ацетилкоэнзим А; Н-ХР — никотиновый холинорецептор; М- ХР — мускариновый холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза; SNAPs — synaptosome-associated proteins; VAMPs — vesicle-associated membrane proteins

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные на постсинаптической и пресинаптической мембранах холинергических синапсов.

- антихолинэстеразные средства, ингибирущие ацетилхолинэстеразу, повышающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, усиливающие и пролонгирующие действие ацетилхолина.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, однако проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам.

Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов).

холинорецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в

-постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев,

-хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников,

-в каротидных клубочках (находящихся в месте деления общих сонных артерий) и

-на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются

никотиночувствительными рецепторами, или н-холинорецепторами.

Эти рецепторы подразделяются на н-холинорецепторы нейронального типа (нн) и н-холинорецепторы мышечного типа (нм), различающиеся по локализации (табл. 8.1) и чувствительности к фармакологическим веществам.

Вещества, избирательно блокирующие нн-холинорецепторы ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие нм-холинорецепторы скелетных мышц, — курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, преимущественно стимулирующие

-м-холинорецепторы (м-холиномиметики),

-н-холинорецепторы (н-холиномиметики) или

-оба подтипа холинорецепторов одновременно (м-, н-холиномиметики).

Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Классификация холиномиметиков:

1. м-холиномиметики:

-мускарин,

-пилокарпин,

-бетанехол ,

-цевимелин ;

2. н-холиномиметики:

-никотин,

-цитизин (цититон );

3. м-, н-холиномиметики:

-ацетилхолин,

-карбахол (карбахолин ).

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию (рис. 8.2).

М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, проявляющих неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам.

Известно 5 подтипов м-холинорецепторов (м1, м2, м3, м4, м5).

Наиболее подробно изучены м1-, м2- и м3-холинорецепторы (см. табл. 8.1).

Все м-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с ферментами или ионными каналами.

Рис. 8.2. Химические структуры некоторых м-холиномиметиков

Так, м2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi- белками, угнетающими аденилатциклазу.

При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки.

Нарушается фосфорилирование кальциевых каналов кардиомиоцитов, в результате чего во время деполяризации мембраны в кардиомиоциты поступает меньше Са2+.

Это приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации и, следовательно, к снижению автоматизма синоатриального узла и ЧСС.

Кроме того, при стимуляции м2-холинорецепторов активируются калиевые каналы, усиливается выход калия из клетки и возникает гиперполяризация мембраны.

Вход Са2+ через потенциалзависимые каналы в кардиомиоциты при этом снижается, что также способствует развитию тормозных эффектов.

Уменьшаются также сократимость предсердий и атриовентрикулярная проводимость, рефрактерный период в атриовентрикулярном узле удлиняется.

Напротив, в предсердиях рефрактерный период укорачивается, проведение импульсов по предсердиям ускоряется.

Влияние парасимпатической иннервации на желудочки выражено в меньшей степени, поэтому при стимуляции м2-холинорецепторов сократимость желудочков по сравнению с предсердиями снижается незначительно.

М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон.

При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, активирующими фосфолипазу С.

При участии этого фермента из ФЛ клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5- трифосфат, способствующий высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция).

Врезультате при стимуляции м3-холинорецепторов в цитоплазме увеличивается концентрация Са2+, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.

Вмембранах эндотелиальных клеток сосудов находятся неиннервируемые (внесинаптические) м3-холинорецепторы.

При их стимуляции увеличиваются синтез и высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), вызывающего расслабление гладкомышечных клеток сосудов.

Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

М1-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками.

Стимуляция м1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина.

Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты.

Прототип м-холиномиметиков — алкалоид мускарин (см. рис. 8.2), содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах).

Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов м- холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1.

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС.

Мускарин не используют в качестве ЛС.

При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением м-холинорецепторов.

При этом отмечают

-сужение зрачков,

-спазм аккомодации,

-обильное слюнотечение и потоотделение,

-брадикардию,

-снижение АД,

-повышение тонуса бронхов,

-повышение секреции бронхиальных желез (проявляется ощущением удушья),

-спастические боли в животе,

-диарею,

-тошноту и рвоту.

Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами (иботеновая кислота, мусцимол).

Мускарин относится к четвертичным аммониевым соединениям (см. рис. 8.2) и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. При отравлении мухоморами

-проводят промывание желудка,

-дают энтеросорбенты и солевые слабительные.

Для устранения м-холиномиметического действия мускарина применяют м- холиноблокатор атропин.

М-холиномиметическим действием обладает также алкалоид ареколин, содержащийся в семенах растения Arecacatechu, произрастающего в субконтинентальной Индии и на прилегающих островах.

Ареколин вызывает эйфорию, поэтому листья и семена (орехи бетель) в смеси с другими компонентами (листья перечного растения Piperbetle и др.) используются местным населением как легкое наркотическое средство под названием «бетель».

Пилокарпин — алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi,

произрастающего в Южной Америке.

Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем.

Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на м-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1).

Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез (слюнных, слезных, потовых), поэтому его иногда в небольших дозах (5–10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта), которая может быть результатом радиационного облучения области головы и шеи или болезни Шегрена.

В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (Саладжен♠ ).

Однако, поскольку пилокарпин, будучи третичным амином (см. рис. 8.2) и, следовательно, неполярным липофильным соединением, проникает в ЦНС и

обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза).

Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей).

Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал).

Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.3).

Рис. 8.3. Влияние м-холиномиметиков и антихолинэстеразных средств на динамику внутриглазной жидкости

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток.

Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которого регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой

(m. sphincterpupillae) и радиальной (m. dilatatorpupillae).

Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная — симпатическими (n. sympaticus).

При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы — расширяется.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы — заболевания, характеризующегося постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения.

Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной.

Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза, чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки.

Внутриглазное давление при этом может повышаться до 60–80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16–26 мм рт.ст.).

Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.

Пилокарпин, как и все м-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз), а также сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.

В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной формы глаукомы, и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора).

При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, способствуя раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал.

Это приводит к снижению внутриглазного давления.

При закрытоугольной форме глаукомы пилокарпин часто применяют перед оперативным вмешательством и для купирования острого приступа глаукомы.

Назначают пилокарпин и при открытоугольной форме глаукомы, при которой имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу.

Сокращение цилиарной мышцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Пилокарпин применяют в виде

-1–2% водных растворов (продолжительность действия 4–8 ч),

-растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8–12 ч),

- мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1–2 раза в сутки).

Выпускают комбинированные препараты, содержащие пилокарпин с эпинефрином (глазные пленки пиларен ) и пилокарпин с тимололом (глазные капли Фотил♠).

Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, растягивающей хрусталик.

Кривизна хрусталика увеличивается, и он приобретает более выпуклую форму.

При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи).

Это явление, называемое спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.

Кроме того, пилокарпин вызывает макропсию (предметы кажутся увеличенными и видны нечетко).

При длительном применении пилокарпина возможны

-фиброзные изменения внутриглазных мышц,

-необратимый миоз,

-повышение проницаемости капилляров,

-появление отеков и кровоизлияний.

В связи с этим 1 раз в год рекомендуется прерывать лечение пилокарпином на несколько месяцев с заменой его на тимолол.

Пилокарпин и другие м-холиномиметики в глазных лекарственных формах противопоказаны при ирите и иридоциклите.

При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

При системном введении пилокарпин вызывает все эффекты возбуждения парасимпатической системы, а проникая в ЦНС, может провоцировать приступы эпилепсии.

В экспериментальных исследованиях на животных пилокарпин используется для создания модели эпилепсии.

Ацеклидин — синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием

на м-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Бетанехол — синтетический м-холиномиметик, применяемый при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Назначают внутрь и парентерально.

Побочные эффекты:

-слюнотечение,

-диарея,

-спазмы гладкомышечных органов,

-снижение АД.

Вследствие того, что бетанехол повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме и обструктивной болезни легких.

Противопоказан бетанехол при

-стенокардии,

-брадикардии,

-язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите (повышает секрецию НСl),

-при беременности (повышает тонус миометрия).

Цевимелин — агонист м1- и м3-холинорецепторов с преимущественным действием на м3-холинорецепторы, используется для повышения секреции слюнных желез при ксеростомии, вызванной болезнью Шегрена или радиационным облучением области головы и шеи.

При передозировке м-холиномиметиков используют их антагонисты — м- холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества).

Н-холиномиметики

К этой группе относят алкалоиды

-никотин,

-цитизин,

-варениклин,

действующие преимущественно на н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные

-на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев,

-хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и ЦНС.

На н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.

Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами (см. рис. 2.2).

Рис. 2.2. Рецептор, непосредственно сопряженный с ионным (натриевым) каналом (н-холинорецептор):

а — рецептор состоит из пяти субъединиц, которые пронизывают мембрану; б — в отсутствие лиганда натриевый канал рецептора закрыт; в — при взаимодействии рецептора с двумя молекулами ацетилхолина натриевый канал рецептора находится в открытом состоянии

По структуре это гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.

Так, н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал.

При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na+-канала.

Ионы Na+ поступают в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Н-холинорецепторы нейронального (ганглионарного) типа имеют такую же структуру, но, в отличие от нм-холинорецепторов, состоят из α- и β-субъединиц различных подтипов.

Различия α- и β-субъединиц этих рецепторов, по-видимому, определяют разнообразие эффектов, опосредуемых н-холинорецепторами нейронального типа в ЦНС и вегетативных ганглиях.

Никотин — алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica).

Никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина — 60 мг).

Никотин быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин стимулирует н-холинорецепторы

-симпатических и парасимпатических ганглиев,

-хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и

- каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры).

Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы:

-увеличению ЧСС,

-сужению сосудов и

-повышению АД.

Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает

-повышение тонуса и моторики кишечника,

-повышение секреции экзокринных желез,

большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние.

Стимуляция н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.

Всвязи с тем что никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин) (рис. 8.4), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга.

ВЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков.

Внебольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра).

Вбольших дозах никотин вызывает тремор и судороги.

Рис. 8.4. Химические структуры некоторых н-холиномиметиков

Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t1/2 = 1,5–2 ч).

К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки.

При этом отмечают

-гиперсаливацию,

-тошноту,

-рвоту,

-диарею,

-брадикардию, сменяющуюся тахикардией,

-повышение АД,

-одышку,

-а затем угнетение дыхания,

-ьвозможны судороги.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Основная мера помощи — искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, содержащимися в табачном дыме и оказывающими раздражающее и канцерогенное действие.

Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких.

Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, связанный с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности.

Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, в течение 24 ч равномерно выделяющий небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют н-холиномиметик цитизин.

Цитизин — алкалоид, содержащийся в растениях ракитник (Cytisus Laburnum) и термопсис (Thermopsis Lanceolata), вторичный амин.

Стимулируя н-холинорецепторы каротидных клубочков, цитизин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Выпускается в виде 0,15% раствора под названием цититон .

Препарат цититон иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания.

Действует кратковременно (в течение 2–5 мин).

Однако этот препарат эффективен только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра.

Именно поэтому его не применяют при отравлении веществами, снижающими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, средства для наркоза).

Применяют его редко при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких).

Цитизин входит в состав таблеток Табекс♠, применяемых для облегчения отвыкания от курения.

При передозировке может вызвать

-рвоту,

-тонико-клонические судороги,

-остановку сердца.

Противопоказан при

-артериальной гипертензии (АГ),

-атеросклерозе,

-отеке легких.

Для отвыкания от курения используется также варениклин, частичный агонист α4β2- и полный агонист α3β4- и α7-никотиновых рецепторов.

Степень активации н-холинорецепторов варениклином ниже, чем при введении никотина, поэтому дофамин высвобождается на 40–60% меньше, чем в ответ на никотин.

Это обеспечивает курящему чувство комфорта без проявлений абстиненции при отсутствии никотина.

Зависимость к препарату не развивается.

Варениклин, отличающийся от никотина большим сродством к рецепторам, блокирует связывание с ними никотина, проявляя в этом случае свойства антагониста.

Как следствие, при курении на фоне приема варениклина уровень дофамина дополнительно не повышается, что исключает получение удовольствия, и потребность в курении снижается.

Применение варениклина может привести к поведенческим изменениям, таким как

-враждебность,

-возбуждение,

-депрессия,

-а также вызывает повышение аппетита и увеличение массы тела.

М-, н-холиномиметики

Ацетилхолин — нейромедиатор, передающий возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как м-, так и н-холинорецепторы.

Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолинхлорида .

При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией м-холинорецепторов:

-брадикардия,

-расширение сосудов и понижение АД,

-повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ,

-повышение тонуса гладких мышц бронхов,

-повышение тонуса желчного и мочевого пузыря,

-повышение тонуса матки,

-усиление секреции бронхиальных, пищеварительных и других экзокринных желез. Действие ацетилхолина на ЧСС может осложняться возникновением рефлекторных эффектов со стороны симпатической системы и зависит от вводимой дозы: при внутривенной инфузии ацетилхолина со скоростью 20–50 мкг/мин снижение АД (вследствие расширения сосудов) сопровождается рефлекторным повышением ЧСС.

При введении более высоких доз превалирует прямое действие ацетилхолина на м- холинорецепторы, и он, несмотря на снижение АД, вызывает брадикардию и угнетение атриовентрикулярной проводимости.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде м-холинорецепторов (атропином).

В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает

-тахикардию,

-сужение сосудов и, как следствие, повышение АД.

Происходит это вследствие

-возбуждения симпатических ганглиев,

-повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников,

-стимуляции каротидных клубочков.