Методические материалы для врачей и студентов / Железо
.pdfРисунок 1. Схема коррекции дозы деферазирокса в зависимости от терапевтической цели (СФ – сывороточный ферритин; LIC – содержание железа в ткани печени)
Мониторинг показателей, отражающих степень перегрузки железом
Для контроля эффективности хелаторной терапии необходимо мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа - ферритина, ОЖСС, НТЖ.
Кратность определения этих показателей – ежемесячно в ходе подбора дозы хелатора, далее каждые 3-6 месяцев в зависимости от терапевтической цели.
Мониторинг содержания железа в печени и сердце проводится с помощью МРТ в режиме Т2* с частотой 1 раз в год у больных с умеренной и тяжелой перегрузкой железа.
По показаниям проводятся исследование костного мозга и биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также количественным анализом содержания железа в ткани печени (при тяжелой перегрузке железом – ежегодно).
С целью контроля безопасности хелаторной терапии необходимо проводить следующие исследования:
•креатинин сыворотки – дважды до начала терапии деферазироксом и далее
ежемесячно;
•содержание белка в моче (общий анализ мочи) – ежемесячно;
•активность АЛТ, АСТ – ежемесячно;
•контроль зрения и слуха – до начала хелаторной терапии и далее ежегодно;
•рост и масса тела – ежегодно у пациентов до 18 лет.
Хелаторная терапия у детей
Принципы хелаторной терапии у детей аналогичны таковым у взрослых. Начальная доза дефероксамина у детей составляет 20-30 мг/кг/сут. Учитывая влияние данного лекарственного препарата на рост ребенка, начало лечения возможно в возрасте старше 3 лет, при этом необходимо тщательно контролировать рост ребенка. В случае замедления темпов роста необходимо снизить дозу дефероксамина или перейти на деферазирокс, который может использоваться у детей старше 2 лет. Начальная доза деферазирокса у детей составляет 20 мг/кг/сут внутрь. При необходимости доза может быть постепенно (с шагом 5 мг/кг/сут) повышена до максимальной, составляющей 40 мг/кг/сут. Контроль эффективности и безопасности хелаторной терапии проводится в соответствии с теми же принципами, что и у взрослых.
Диагностика При оценке результата анализа крови на ферритин всегда следует принимать во
внимание, что он выполняет 2 основные функции – депонирование железа и участие в воспалительных реакциях. Поэтому гиперферритинемия, вызванная воспалительным процессом, зачастую маскирует истинный дефицит железа, что может привести к неправильной интерпретации анализа крови.
Специалистами уже предлагается использовать альтернативные пороговые значения ферритина с поправочным коэффициентом для диагностики железодефицита у категории пациентов с инфекционными и воспалительными заболеваниями. Для взрослых это ниже 70 мкг/л, при этом для людей без подобной патологии дефицит железа устанавливается при уровне ферритина ниже 10-15 мкг/л.
Обнаружение гиперферритинемии в анализах требует обращения к врачутерапевту для выяснения причины ее возникновения. В случае подозрения на COVID-19
обязательно проводится пульсоксиметрия. При опросе уточняется, принимает ли пациент препараты железа и в какой форме, употребляет ли он часто алкоголь. При осмотре больного врач может выявить определенные признаки того или иного заболевания, которое могло послужить этиологическим фактором развития гиперферритинемии.
Например, для тяжелой инфекции характерны признаки инфекционнотоксического шока – высокая лихорадка, затруднение дыхания, пониженное артериальное давление, учащенное сердцебиение. Для ревматологических болезней типичны боли суставах, ограничение их движения. У людей с гемохроматозом кожа имеет коричневатобронзовый оттенок. Также назначаются дополнительные исследования:
•Общий анализ крови. Обращается внимание на уровень лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов как маркеров воспаления. По изменению лейкоцитарной формулы (нейтрофилез, лимфоцитоз, присутствие палочкоядерных нейтрофилов) можно предположить бактериальную или вирусную природу инфекции. При некоторых ревматологических заболеваниях, например, СКВ, обнаруживается снижение числа эритроцитов и тромбоцитов.
•Биохимический анализ крови. Для оценки воспаления ориентируются на СРБ и альфа-1-кислый гликопротеин. При гепатитах различного происхождения отмечается увеличение содержания АЛТ, АСТ, общего и прямого билирубина. При сепсисе наблюдается высокий уровень прокальцитонина и пресепсина. Объективный лабораторный маркер хронического употребления алкоголя – повышение концентрации углеводдефицитного трансферрина.
•Общий анализ мочи. Аутоиммунные заболевания часто сопровождаются поражением почек. Наиболее характерный признак – протеинурия, иногда может отмечаться лимфоцитурия.
•Идентификация возбудителя. Для диагностики COVID-19 берется мазок из зева и носа на ПЦР и кровь на ИФА (IgM и IgA). При подозрении на септическое состояние проводится исследование крови на стерильность.
•Диагностика аутоиммунной патологии. Проводятся анализы на определение различных аутоантител. Для ревматоидного артрита специфичным маркером являются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (аЦЦП), для СКВ – антитела к цитоплазме нейтрофилов и двухспиральной ДНК, для АФС – антитела к кардиолипину и гликопротеину.
•Оценка системы гемостаза. Больным АФС обязательно проводится стандартная коагулограмма (ПТИ, МНО, АЧТВ), тромбоэластография для определения признаков гиперкоагуляции, склонности к тромбозам.
•Исследование метаболизма железа. При СПЖ отмечается увеличение уровня сывороточного железа, железосвязывающей способности сыворотки и высокий процент сатурации трансферрина (>45%). Десфераловая проба показывает повышенную экскрецию железа с мочой.
•Генетические исследования. У людей с наследственным гемохроматозом обнаруживаются мутации гена HFE в 6 хромосоме (H63D и C282Y). Для наследственной гиперферритинемии с катарактой характерна мутация гена L-ферритина на 19 хромосоме
вобласти q13.3-q13.4.
•Инструментальные исследования. Для оценки состояния печени у больных гепатитами выполняются компьютерная томография органов брюшной полости и фиброэластометрия.
Синдром перегрузки железом – это патологическое состояние, при котором в организме человека происходит избыточное накопление ионов железа (Fe), что ведет к повреждению внутренних органов. Может иметь первичную природу вследствие генетической мутации или возникнуть вторично на фоне заболеваний крови и печени, многократных гемотрансфузий. Клиническая картина состоит из гиперпигментации
кожных покровов, артралгий, нарушения репродуктивной функции. Развиваются сахарный диабет и кардиомиопатия. Диагностика осуществляется путем определения уровня сывороточного железа, ферритина и трансферрина. В качестве лечения назначаются кровопускания и хелатирующие препараты.
Осложнения
Синдром перегрузки железом характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Самые распространенные из них связаны с поражением печени. К ним относятся острая печеночная недостаточность, массивные кровотечения из расширенных пищеводных вен. Почти у трети пациентов с наследственным гемохроматозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Выраженное снижение содержания половых гормонов может привезти к бесплодию.
Сердечно-сосудистые осложнения включают острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии (желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков). Вследствие сахарного диабета возможно возникновение таких острых состояний, как кетоацидоз и гиперосмолярная кома. Люди с высокой концентрацией Fe в крови более чувствительны к некоторым инфекциям, например, иерсиниозу.
Синдром перегрузки железом
Лечение гиперферритинемии Консервативная терапия
Методов по непосредственному снижению уровня ферритина не существует. Необходимо воздействовать на причину, вызвавшую гиперферритинемию, чтобы ее скорректировать. В случае передозировки препаратами железа нужно немедленно прекратить их прием. При развитии алкогольного гепатита категорически запрещается употребление спиртных напитков. Больным с гемохроматозом крайне рекомендуется ограничить в своем рационе продукты с высоким содержанием железа (мясо, гречневую крупу и пр.). Применяются следующие виды лечения:
• Борьба с инфекцией. Для лечения септических состояний назначаются 2 антибактериальных препарата широкого спектра действия (цефалоспорины, фторхинолоны, аминогликозиды). При вирусных гепатитах (B, C, D) используются ингибиторы обратной транскриптазы, аналоги нуклеозидов и препараты интерферона.
•Оксигенотерапия. При сниженном насыщении крови кислородом больным
скоронавирусной инфекцией показаны ингаляции кислородом через маску или назальные канюли. При сатурации менее 90% требуется интубация трахеи с последующим подключением к аппарату ИВЛ.
•Противовоспалительная терапия. Для подавления активного воспаления и достижения ремиссии аутоиммунных заболеваний назначаются глюкокортикостероиды, противомалярийные средства, цитостатики. При выраженном обострении прибегают к коротким курсам пульс-терапии гормонами. Для борьбы с цитокиновым штормом у больных с тяжелой формой коронавирусной инфекции применяются генно-инженерные биологические препараты (моноклональные антитела).
•Антикоагулянтная терапия. С целью предотвращения тромбозов больным антифосфолипидным синдромом назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, антагонисты витамина К, ингибиторы тромбина) и антиагреганты (ингибиторы циклооксигеназы и блокаторы рецепторов тромбоцитов).
•Борьба с избытком железа. Пациентам с СПЖ проводятся регулярные кровопускания как наиболее эффективный способ удаления избытка железа. Сеансы данной процедуры продолжаются до достижения целевых значений ферритина ниже 50 мкг/л и насыщения трансферрина меньше 50%. В дополнение к кровопусканиям либо при противопоказаниях к ним, назначаются хелатирующие препараты, связывающие и выводящие ионы железа из организма.
Хирургическое лечение Необходимость в оперативном вмешательстве возникает в очень редких случаях
гиперферритинемии. Выраженная артропатия, значительно ограничивающая движения,
при гемохроматозе или ревматологических болезнях может потребовать эндопротезирования суставов. При циррозе печени единственным методом лечения, способным продлить жизнь пациенту, является трансплантация печени. Злокачественные новообразования подлежат оперативному удалению.
Гиперферритинемия Гиперферритинемия – это повышение концентрации ферритина в сыворотке
крови более 250 мкг/л у мужчин и более 120 мкг/л у женщин. Причинами данного состояния могут выступать перегрузка железом, различные воспалительные процессы инфекционного и неинфекционного происхождения, злокачественные новообразования и пр. Уровень ферритина определяется в венозной крови при выполнении биохимического анализа крови. Коррекция гиперферритинемии осуществляется в рамках лечения заболевания, на фоне которого она развилась.
•Причины гиперферритинемии o Инфекционные заболевания
o Аутоиммунные заболевания o Перегрузка железом
o Редкие причины
•Диагностика
•Лечение гиперферритинемии o Консервативная терапия
o Хирургическое лечение
Причины гиперферритинемии
Инфекционные заболевания
Ферритин, наряду с СРБ, является острофазовым белком. Его концентрация повышается в ответ на воспалительную реакцию. Однако все больше современных исследовательских работ показывают, что ферритин не просто отражает реакцию острой фазы, а играет решающую роль в воспалении, оказывая иммуносупрессивное действие. Гиперферритинемия признана маркером тяжелого течения различных инфекционных
заболеваний (сепсис, геморрагические лихорадки), ее появление коррелирует с неблагоприятными исходами.
Особое место гиперферритинемия занимает у больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Высокий уровень ферритина является прогностическим биомаркером цитокинового шторма – частого осложнения тяжелой формы COVID-19 и одной из основных причин смертности. Гиперферритинемия сохраняется около 2-х месяцев примерно у 38% людей, перенесших коронавирусную инфекцию.
Повышенное содержание ферритина также наблюдается при воспалении неинфекционного характера. Наиболее это выражено у пациентов с ревматологическими заболеваниями, особенно в период активного течения. При болезни Стилла взрослых гиперферритинемия отмечается у 99% больных, при этом уровень ферритина может достигать 28 000 мкг/л. При других ревматологических патологиях гиперферритинемия обнаруживается несколько реже: при ревматоидном артрите – 4%, при системной красной волчанке – 23%, антифосфолипидном синдроме – 9%.
Концентрация ферритина коррелирует с «внесуставными» системными клиническими проявлениями (кожными высыпаниями, поражением легких, воспалением серозных оболочек). У людей, страдающих АФС, была обнаружена связь между гиперферритинемией и частотой артериальных и венозных тромбозов. Содержание ферритина постепенно возвращается к референсным значениям при достижении ремиссии под влиянием специфической противовоспалительной терапии.
Перегрузка железом
•Болезни печени. Гепсидин синтезируется в гепатоцитах. При хронических вирусных гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени, происходит разрушение гепатоцитов, и, как следствие, снижение выработки гепсидина.
•Алкоголизм. Длительное злоупотребление алкоголем приводит к накоплению в организме Fe как за счет повреждения печени (алкогольный гепатит), так и за счет прямой стимуляции этанолом всасывания железа в кишечнике.
•Прием препаратов железа. Передозировка пероральными препаратами железа встречается довольно редко. Гораздо большую осторожность следует соблюдать при введении парентеральных форм Fe.
•Гемолитические анемии. Массивное и рецидивирующее разрушение эритроцитов (гемолиз) сопровождается выходом в кровь большого количества свободного железа.
•Гемотрансфузии. СПЖ довольно частое явление у пациентов с заболеваниями, требующими постоянных переливаний цельной крови или эритроцитарной массы – геморрагические диатезы, острые лейкозы, серповидноклеточная анемия.
Редкие причины
•Сидеробластные анемии.
•Неэффективный эритропоэз.
•Злокачественные новообразования: рак желудка, молочной железы, печени.
•Онкогематологические заболевания: лимфогранулематоз.
•Вторичный гематофагоцитарный синдром.
•Синдром активации макрофагов.
•Семейный лимфогистиоцитоз.
•Талассемия.
•Наследственная гиперферритинемия с катарактой: заболевание, вызванное мутацией гена, кодирующего синтез L-цепи ферритина.
К повышению уровня ферритина может привести так называемый синдром перегрузки железом (СПЖ). Этот синдром объединяет различные заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся избыточным накоплением ионов железа в организме. В ответ на возросшую концентрацию свободного железа в сыворотке крови
компенсаторно увеличивается уровень ферритина, как основного белка, выполняющего роль депо железа. Стоит отметить, что только 10% случаев всех гиперферритинемий связаны с перегрузкой железом.
