Методические материалы для врачей и студентов / Гормоны

Гипоталамо-гипофизарная система объединяет структуры гипофиза и гипоталамуса, выполняющее функции как нервной, так и эндокринной систем. Гипоталамогипофизарная система состоит из ножки гипофиза, начинающейся в вентромедиальной области гипоталамуса, и трех долей гипофиза: аденогипофиз (передняя доля), нейрогипофиз (задняя доля) и вставочная доля гипофиза. Работа всех трех долей управляется гипоталамусом с

помощью нейросекреторных клеток. Эти клетки выделяют специальные гормоны так называемые рилизинг-гормоны (рилизинг-факторы), главной функцией которых является вызывать высвобож -дение гипофизарных гормонов, которые попадают в гипофиз через воротную вену гипофиза и ингибирующие факторы или ингибирующие гормоны (ИГ), которые угнетают секрецию гипофизарного гормона. По другой номенклатуре рилизинггормоны называют либеринами, а ингибирующие фактор-статинами.

Секреция либеринов и статинов контролируется адренергическими, холинергическими и дофаминергическими нейронами высших нервных центров. Кроме того, секреция некоторых гормонов аденогипофиза и либеринов тормозится гормонами периферических эндокринных желез по принципу отрицательной обратной связи. В частности, в регуляции роста участвуют гормоны гипоталамуса, аденогипофиза и периферических эндокринных желез – мишеней аденогипофизарных гормонов. Известны 10 рилизинг-факторов, участвующих в регуляции секреции гормонов аденогипофиза. Рилизинг-факторы состоят из небольшого количества аминокислотных остатков: тиролиберин является трипептидом, ЛГ/ФСГ-РФ – декапептид, соматостатин – тетрапептид. Рилизинг-факторы не всегда обладают строго специфической направленностью действия. Так, тиреотропный рилизинг-фактор – стимулятор секреции не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и пролактина. Рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). Соматостатин обладает довольно широким спектром ингибирующих эффектов на эндокринные функции: он тормозит секрецию соматотропина (СТГ), индуцированную секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза, секрецию инсулина и особенно глюкагона поджелудочной железой, а также гормонов желудочно-кишечного тракта. Соматостатин образуется не только в гипоталамусе, но и в островковом аппарате поджелудочной железы.

Гипофиз – это сложный орган, состоящий из трех разных частей. Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, представляет скопление клеток, секретирующих тропные гормоны: соматотропный гормон (СТГ), пролактин (ПРЛ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ). Аксоны образующих супраотическое и паравентрикулярное ядра нейронов проходят по ножке гипофиза в турецкое седло и образуют здесь заднюю долю гипофиза. В ней происходит накопление окситоцина и вазопрессина (антидиуретического гормона или АДГ), которые синтезируются нейросекреторными клетками супраотического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Эти гормоны по нервным волокнам гипоталамогипофизарного тракта транспортируются в заднюю долю гипофиза, депонируют и выделяются в кровь.

Последствия нарушения секреции гормонов передней доли гипофиза

Гигантизм встречается в детском и подростковом возрасте и характеризуется аномалией роста конечностей. Этиология и патогенез идентичны акромегалии.

Патогенез: избыток СТГ индуцирует повышенную секрецию ростовых факторов (инсулиноподобного фактора роста -1 или соматомедина С). Под их воздействием в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов, повышается продукция коллагена, усиливается пролиферация хрящей.

Клинические проявления:

1.Изменение кожи (жирная себорея, повышенная потливость, akne vulgaris);

2.Изменения в периферических нервах (парестезии, снижение чувствительности, рефлексов);

3.Проксимальная миопатия;

4.Артропатии;

5.Низкий голос (утолщение голосовых складок);

6.Метаболические нарушения: гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия.

Диагностика: (СТГсекретирующая опухоль).

1. Определение уровня ИРФ-1 (соматомедина С)

Однократно производится забор крови из вены. Пребывание натощак не обязательно, При акромегалии в активной стадии заболевания — превышение данного показателя

выше нормы для данного возраста и пола. Возможно ложное снижение данного показателя при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени.

Референсные значения

2.Оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ)

Техника проведения (этапы):

Натощак забор крови из вены для определения уровня СТГ.

Прием внутрь 75 граммов глюкозы, разведенных в 200 мл воды. Забор крови из вены для определения уровня СТГ через 30 минут после приема глюкозы. Повторные заборы крови соответственно через 60, 90 и 120 минут от момента приема глюкозы для определения уровня СТГ.

Тест считается положительным, если отсутствует снижение уровня СТГ ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). У 30% лиц в активной стадии заболевания возможен парадоксальный

подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию.

Критерии исключения акромегалии:

1)случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл (1,08 мЕд/л);

2)нормальный уровень ИРФ-1;

3)минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕ/л);

4)средний интегрированный уровень СТГ за сутки <2,5 нг/мл

Для детей до года нормальной является концентрация СТГ от 7,7 до 30,8 нг/мл, для детей возрастом от 1 до 14 лет – 0,8-7,7 нг/мл.

Болезнь Иценко-Кушинга или АКТГзависимая форма синдрома Кушинга

Болезнь Иценко-Кушинга - заболевание, связанное с избыточной секрецией АКТГ гипофизарного происхождения, приводящее к развитию гиперкортицизма. Этиология – в 80% случаев аденомы гипофиза. Кортикотропиномы как правило являются микроаденомами. Патогенез – избыток АКТГ повышает активность коры надпочечников

а) определение исходного уровня кортизола в крови в 6 часов утра, прием 8 мг дексаметазона в 23 часа и повторное определение кортизола в 8 часов утра следующего дня;

б) определение исходной экскреции свободного кортизола в суточной моче, затем прием по 2 мг дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 суток и определение свободного кортизола в моче на вторые сутки приема дексаметазона. Интерпретация пробы — при болезни Иценко—Кушинга после приема дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 60% и более, при синдроме Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопическом синдроме проба отрицательная, то есть снижения кортизола на 60% не происходит.

Утренняя норма кортизола крови в пределах 101,2–535,7 нмоль/л, вечерняя — 79,0– 477,8 нмоль/л. От пола и возраста уровень кортизола практически не зависит.

Синдром гиперпролактинемии.

Гиперпролактинемия – симптомокомплекс, обусловленный избыточным содержанием пролактина в сыворотке крови, основным проявлением которого являются нарушения в репродуктивной сфере.

Симптоматическая гиперпролактинемия возможна при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). Это большая группа заболеваний, имеющих тот или иной генетический ферментативный дефект различных ступеней биосинтеза стероидных гормонов, приводящий к недостаточной секреции кортизола. Дефицит кортизола стимулирует выработку в аденогипофизе АКТГ, что является причиной гиперплазии коры надпочечников. От уровня ферментативного нарушения зависит клиническая картина. При этих заболеваниях накапливаются предшественники андрогенов, которые стимулируют синтез пролактина.

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы, гормоны периферических эндокринных желез. В большей мере пролактин синтезируется и секретируется клетками гипофиза — лактотрофами. Дофамин, вырабатываемый в гипоталамусе и поступающий в гипофиз по портальному кровеносному гипоталамогипофизарному тракту, тормозит секрецию пролактина путем связывания с D2рецепторами лактотрофов.

Макропролактин – это пролактин, связанный в иммунные комплексы с аутоантителами. Макропролактин выводится из крови медленнее, чем мономерный пролактин, и потому может накапливаться в ней в большом количестве. Эта форма пролактина обладает ограниченной биоактивностью, поэтому пациенты с макропролактинемией могут не иметь классических симптомов гиперпролактинемического cиндрома (галакторея, нарушения менструального цикла, бесплодие), хотя в некоторых случаях клиническая симптоматика присутствует и при гиперпролактинемиях, обусловленных исключительно макропролактинемией. Показано, что до 20% случаев гиперпролактинемий, выявляемых иммунометрическими методами, может быть связано с макропролактинемией. Различать разные формы гиперпролактинемии важно, чтобы исключить диагностические ошибки, ненужные биохимические и рентгенологические исследования, и предотвратить неадекватную лекарственную терапию или хирургическое вмешательство.

Диагностика

1.Анализ крови на пролактин.

2.Исследование уровня макропролактина.

3.Анализ крови на ТТГ.

Референтные значения пролактина.

Гипоталамо-гипофизарный или центральный несахарный диабет – клинический синдром, обусловленный снижением способности почек концентрировать мочу, в связи с дефицитом АДГ. В 30% случаев встречается идиопатический несахарный диабет и в 70% - симптоматический. Причинами развития патологии являются опухоль (краниофарингеома), метастатическое поражение гипоталамуса или гипофиза, хирургические вмешательства на гипофизе и др.

Патогенез – дефицит АДГ приводит к нарушению концентрации мочи на уровне дистальных канальцев нейрона, в результате чего выделяется значительный объём мочи с низкой относительной плотностью.

Диагностика

1.Общий анализ мочи.

2.Анализ мочи по Зиминицкому.

3.Проба с сухоедением. Методика проведения пробы:

а) взять кровь для определения осмоляльности и концентрации ионов натрия.

б) собрать мочу для определения объема и осмоляльности (осмоляльность плазмы, мочи и других биологических жидкостей — это осмотическое давление, зависящее от количества ионов, глюкозы и мочевины, которое определяется с помощью прибора осмометра. Осмоляльность меньше осмолярности на величину онкотического давления).

При нормальной секреции АДГ осмолярность мочи всегда выше 300 мОсм/л и может увеличиваться даже до 1200 мОсм/л и выше. При дефиците АДГ осмолярность мочи ниже 200 мосм/л

в) взвесить больного.

г) измерить АД и пульс.

д) в дальнейшем через равные промежутки времени в зависимости от состояния больного через 1 или 2 часа повторять пункты 1—4.

На пробе: больному не разрешается пить, желательно также ограничение пищи, по крайней мере, в течение первых 8 часов проведения пробы; при кормлении пища не должна содержать много воды и легкоусвояемые углеводы (вареные яйца, зерновой хлеб, нежирные сорта мяса, рыбы).

Проба прекращается при:

потере более 3—5% массы тела; невыносимой жажде; при объективно тяжелом состоянии пациента;

повышении натрия и осмоляльности крови выше границ нормы; повышении осмоляльности мочи более 300 мОсм/л.

4. Десмопрессиновый тест. Методика проведения теста:

попросить больного полностью опорожнить мочевой пузырь; ввести 2 мкг десмопрессина в/в, в/м, или п/к, или 5 мкг интраназально, или 0,2 мг

таблетированного десмопрессина рer os.

пациенту разрешается есть и пить (объем выпиваемой жидкости не должен превышать объема выделенной мочи во время фазы дегидратации); через 2 и 4 часа собрать мочу для определения объема и осмоляльности;

5.Гормональный анализ крови для оценки функции передней доли гипофиза.

Гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм — синдром, обусловленный полным или частичным прекращением функции передней доли гипофиза в результате заболеваний гипофиза, гипоталамуса, а также, возникающий после черепно-мозговой травмы или хирургических вмешательств. Клинически может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, центрального гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности, дефицита гормона роста. Иногда встречается недостаточность продукции одного из гормонов гипофиза.

Диагностика

Определение уровней гормонов в крови (ТТГ, св. Т4, АКТГ, кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола или тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды).

а) Проба с инсулином. Вводят в/в инсулин в дозе 0,1-0,15 ед/кг, уровень глюкозы снижается ниже 2 ммоль/л в течение 2 часов. Определяют СТГ, АКТГ, кортизол исходно и каждые 15 минут в течение 2 часов. При положительной пробе (норма) СТГ выше 10 нг/мл обычно на 60-90 минуте, значительно повышаются АКТГ (до 150 пг/мл и более) и кортизол (выше 550 нмоль/л).

б) Тест с клофеллином. 0,15 мг/м2 внутрь. Определяют СТГ исходно и каждые 15 минут в течение 2 часов. При положительной пробе (норма) СТГ выше 10 нг/мл обычно на 60-90 минуте, значительно повышаются АКТГ (до 150 пг/мл и более) и кортизол (выше 550 нмоль/л).

в) Тест с тиролиберином. Тиролиберин вводится в/в в дозе 500 мкг. Забор крови на 0-15- 30-60-120 минуте. У здоровых людей пик выброса ТТГ регистрируется примерно на 30 мин, при этом его концентрация превышает исходную более чем в 2 раза.

Гормоны задней доли гипофиза. Вазопрессин (АДГ) и окситоцин.

Эти гормоны состоят из девяти аминокислот (нанопептиды).

Рецепторы к вазопрессину расположены в почечных канальцах. Вазопрессин – ведущий фактор регуляции осморегулярной функции почек, он уменьшает мочеотделение и повышает осмотическую концентрацию мочи. Это действие гормона связано, главным образом, с увеличением проницаемости базальной мембраны канальцев для натрия и воды. Недостаток вазопрессина вызывает несахарный диабет.

Окситоцин оказывает влияние на гладкую мускулатуру матки и других органов (половых протоков, стенки кровеносных сосудов), стимулирует родовую деятельность.

Кроме того, этот гормон вызывает сокращение миоэпителиальных клеток в молочной железе, стимулируя выделение молока.

Несахарный диабет — заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект секреции или действия вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

Диагностика несахарного диабета

Анализ мочи по Зимницкому. Исследование суточного объема мочи. В отобранном образце отмечают низкую плотность и гипонатрийурию.

Биохимический анализ крови на электролиты. В плазме будет повышен уровень ионов натрия, кальция и снижен уровень ионов калия.

Анализ крови на содержание глюкозы. Проводят для исключения сахарного диабета. Анализ крови на АДГ. Уровень антидиуретического гормона будет понижен.

Тест с сухоядением. Проводят не всегда, поскольку требуется суточный мониторинг за состоянием пациента. При несахарном диабете в результате искусственной дегидратации больной теряет в весе до 0,5%.

Синдром неадекватной продукции АДГ (СНПВ)

Синдром неадекватной продукции вазопрессина (синдром Пархона) - клинический синдром, характеризующийся гиперсекрецией АДГ с формированием гипонатриемической (гипоосмолярной) гипергидратации.

Диагностика

1.Снижение уровня натрия крови (симптомы интоксикации при натрии ниже 125 ммоль/л).

2.Гипоосмоляльность плазмы.

3.Гиперосмолярность мочи.

4.Проба с водной нагрузкой

Методика проведения пробы: проводится в утренние часы, натощак, положение больного лежачее или полулежачее. В начале пробы определяют осмоляльность мочи, осмоляльность и уровень натрия крови, АД, масса тела, отсутствие/выраженность отеков, общее самочувствие. Далее в течение 15-20 минут больной выпивает объем жидкости (простой воды) из расчета 20 мл/кг массы тела, но не более 1,5 литров, или данный объем жидкости вводится в/в в виде изотонического раствора хлорида натрия. В течение последующих 5 часов каждый час измеряется объем и осмоляльность выделенной мочи, АД, масса тела, отеки и самочувствие. На пятом часу проведения пробы дополнительно берется кровь на осмоляльность и натрий.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система играет важную роль в поддержании гомеостаза организма, эндокринных регуляций. Она контролирует синтез глюкокортикостероидов за счет выделения АКТГ. Глюкокортикоиды необходимы в организме для регуляции белкового и минерального обмена, повышения свертываемости крови, стимуляции синтеза углеводов и др.

Функция глюкокортикоидов: обеспечение устойчивости к стрессу, включая травмы, инфекции, голодание и пр. (противовоспалительное действие, стимуляция глюконеогенеза).

Функция минералокортикоидов: поддержание баланса электролитов жидкостей организма, увеличивают реабсорбцию хлора, калия и бикарбонатов.

Гормоны коры надпочечников – глюкокортикоиды. К

ним относятся кортизол (другое название - гидрокортизон), кортикостерон, кортизон. Это стероидные гормоны, синтезируются они на основе холестерола. Синтез глюкокортикоидов регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) гипофиза. Секреция глюкокортикоидов усиливается при стрессе. Для этих гормонов характерен прямой механизм действия: гормон → ген → мРНК →

белок (фермент). Ткани-мишени: мышцы, жировая и лимфоидная ткани, печень, почки.

Кортизол – стероидный гормон, основной представитель глюкокортикоидов, вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза, выработка которого зависит от совокупности поступающих нейрональных и гуморальных стимулов, а также уровня кортизола в крови (по принципу отрицательной обратной связи). В крови большая часть гормона находится в неактивном состоянии: 75% кортизола связано с кортикостероидсвязывающим белком (транскортином), 15% слабо связано с альбумином. Около 10% циркулирует в свободной форме и является биологически активной фракцией гормона. Кортизол подвергается метаболическим превращениям преимущественно в печени, период полураспада составляет 80-110 минут, конъюгаты кортизола выводятся из организма с мочой. Для кортизола характерен суточный ритм секреции с максимумом в утренние часы (6-8 часов) и минимумом в вечернее (22-23 часа) время. Секреция кортизола мало меняется с возрастом. При беременности наблюдается прогрессивный рост концентрации кортизола, связанный с повышением содержания транскортина: в поздние сроки беременности до 2-5-кратного повышения.

Основные эффекты глюкокортикоидов:

а) в мышечной и лимфоидной тканях глюкокортикоиды ингибируют синтез белков и усиливают их распад. Это вызывает поступление большого количества свободных аминокислот в кровь;

б) в печени и почках глюкокортикоиды усиливают синтез многих белков, в том числе аминотрансфераз и ферментов глюконеогенеза. Это благоприятствует использованию свободных аминокислот для синтеза глюкозы. Синтезированная глюкоза поступает в кровь; частично она используется для синтеза гликогена в печени и мышцах;

в) глюкокортикоиды усиливают мобилизацию (расщепление) жиров в жировой ткани; образующийся глицерол поступает в печень и включается в глюконеогенез; жирные кислоты подвергаются окислению, продукты которого используются в синтезе кетоновых тел.

Определение уровня кортизола в крови методом конкурентного твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа проводится с целью дифференциальной диагностики синдрома Иценко-Кушинга и болезни Аддисона, скрининга и диагностики первичной и вторичной недостаточности надпочечников, а также для оценки эффективности лечения вышеуказанных патологий.

Гиперкортицизм, или синдром Иценко-Кушинга – это заболевание, которое возникает, когда в коре надпочечников образуется слишком много гормона кортизола. Гиперкортицизм поддается коррекции, но может приводить к летальным последствиям, если его не лечить. По статистике, синдром Иценко-Кушинга встречается у девочек в несколько раз чаще, чем у мальчиков.

Есть несколько причин, по которым кортизол в организме начинает образовываться в переизбытке при синдроме Иценко-Кушинга, и это приводит к гиперкортицизму:

1.Надпочечники сами выделяют слишком много кортизола;

2.АКТГ производится опухолью, которая не связана с гипофизом, она может находиться где угодно, часто – в легких и грудной клетке. Это также называется АКТГэктопированным синдромом;

Симптомы гиперкортицизма достаточно многочисленны, но они могут проявляться поразному в зависимости от причины и длительности заболевания, уровня кортизола и других гормонов, вырабатываемых надпочечниками. Как правило, чем дольше протекает заболевание, тем больше выражены его симптомы.

Основные проявления гиперкортицизма:

1.Быстрый набор веса. Это один из самых частых симптомов гиперкортицизма. При этом жировая ткань распределяется типичным образом – в области лица, шеи, верхнего плечевого пояса и живота, тогда как руки и ноги остаются прежними;

2.Изменения кожи. Она становится более тонкой и чувствительной, синяки, воспаления

ираны заживают медленнее обычного, в местах с лишним весом появляются яркобагровые стрии (растяжки), особенно выраженные на боковых поверхностях живота;

3.Потеря мышечной массы и слабость;

4.Остеопороз;

5.Непереносимость глюкозы и, как следствие, развитие предиабета и диабета;

6.Повышенное давление и сердечно-сосудистые расстройства;

7.Образование тромбов;

8.Повышенная тревожность, депрессии, панические атаки и бессонница.

Для диагностики гиперкортицизма используют один из следующих методов:

1.Измерение уровня кортизола и АКТГ в ранние утренние часы и в поздние вечерние для оценки циркадного синтеза гормонов;

2.Измерение уровня свободного кортизола в суточной моче;

3.Измерение уровня кортизола в вечерней слюне;

4.Малая дексаметазоновая проба ("проба с подавлением"): пациент выпивает 1 мг дексаметазона в 22-23 часа накануне, а на следующий день с утра у него измеряют уровень кортизола в крови. В норме он должен быть очень низким.

После того, как повышенный уровень кортизола был достоверно доказан, необходимо определить причину такого состояния. Для этого в обязательном порядке исследуется уровень АКТГ. Если он окажется низким, врач начнет искать опухоль в надпочечниках; если же он будет высоким или даже нормальным, необходимы будут дополнительные исследования.