методички / сердце / Patofiziologia_arterialnoy_gipertonii

пробуждения. Степень ночного понижения АД варьирует. В норме АД снижается на 10-20% от дневной величины (такие пациенты получили название дипперы от английского «dipper» - ныряльщик). Среди больных гипертонией 52-82% больных являются дипперами, 16-26% - нон-дипперами (АД ночью снижается на 0-10%), 19% - овер-дипперами (АД падает более чем на 20%), 16 - 26% - найт-пикерами (ночью величина АД превышает дневные величины). С тяжестью гипертонии число нон-дипперов возрастает.

Нормальные величины артериального давления. ДЕТИ

Суточный ритм АД модулируется физической и психической активностью, подчиненной циклу бодрствование-сон. Он реализуется и закрепляется участием нейрогуморальных систем. В ранние утренние часы повышается в крови концентрация кортизола, ареналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотен- зиновой систем снижается, уменьшается МОС и ОПСС.

Как уже было сказано, АГ - одно из самых распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения, причем заболеваемость нарастает с возрастом. У женщин во всех возрастных группах до 45 лет показатели АД были ниже, чем у мужчин. С началом периода, на который приходится климакс, у женщин максимальное АД оказывалось выше, чем у мужчин. В пожилом возрасте уровень АД у мужчин вновь превосходил показатели у женщин

Факторами риска АГ являются (по данным ВОЗ, 1999):

Повышенное АД - САД > 140 мм рт, ДАД > 90 мм рт.

Возраст и пол - мужчины старше 55 лет, женщины - старше 65 лет. Курение. Холестерин (содержание в крови > 6,5 ммоль/л). Сахарный диабет. Наследственная предрасположенность - семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний.

Другие факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз:

Дислипидемия - снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Ожирение. Сидячий образ жизни.

10

Классификация степени тяжести или формы АГ

Стадии АГ

I стадия - нет объективных признаков поражения органов-мишеней. Повышение АД не достигает высоких цифр и выявляется иногда случайно, например, при диспансеризации.

II стадия - появляется один или несколько признаков поражения органов-- мишеней: гипертрофия левого желудочка, сужение сосудов сетчатки, альбуминурия, признаки атеросклеротического поражения крупных сосудов (аорты, сонных, подвздошных, бедренных артерий).

III стадия - характеризуется развернутой клинической картиной поражения

органов-мишеней.

Сердце - ишемическая болезнь сердца, инфаркт, хроническая сердечная недостаточность.

Мозг - нарушение мозгового кровообращения, гипертензивная (ишемическая) энцефалопатия, инсульт.

Почки - почечная недостаточность, азотемия.

Сосуды - расслаивающая аневризма аорты, окклюзивные поражения артерий с соответствующей клиникой.

Сетчатка - ретинопатия с кровоизлияниями в сетчатку.

Классификация АГ

I.Эссенциальная гипертония или первичная - встречается в 80% случаев АГ. (В 1962 г. Комитет экспертов ВОЗ принял решение считать синонимами термины «эссенциальная артериальная гипертензия» и «гипертоническая болезнь»).

II.Симптоматические гипертонии или вторичные: 1) почечные (~14%) – развиваются при заболевании сосудов почек (вазоренальные) или паренхимы почек (ренопривные) и обусловлены, в основном, активацией и преобладанием активности ренин-ангиотензиновой системы; 2) эндокринные (~3%) – сопутствуют тиреотоксикозу, синдрому Конна, синдрому ИценкоКушинга, феохромоцитоме и обусловлены различными механизмами, возникающими при избытке того или иного гормона; 3) кардиоваскулярные (~1,5%) - при недостаточности клапана аорты, гиперкинетическом варианте работы сердца с увеличенным МОС, коарктации аорты; 4) нейрогенные (~0,8%) - при органическом поражении структур мозга, участвующих в

регуляции уровня АД (опухоль, воспаление, травма, сотрясение мозга, кровоизлияние в мозг).

Причиной симптоматических гипертоний является первичное поражение какого-либо органа, приводящее впоследствии к гипертонии. Причина эссенциальной гипертонии неизвестна. Эссенциальная АГ (ЭАГ)- хронически

11

протекающее заболевание неизвестной этиологии с наследственной предрасположенностью, возникающее вследствие взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды, характеризующееся стабильным повышением АД при отсутствии органического поражения регулирующих его органов и систем.

За длительную историю изучения АГ накоплены многочисленные факты, использовавшиеся для построения теорий этого заболевания, но сейчас занявшие более скромное место в виде одного из существующих возможных механизмов АГ. В кратком изложении истории изучения АГ еще раз подчеркнем предложенные учеными основные механизмы повышения артериального давления. В 1836 г. R.Bright впервые связал гипертрофию левого желудочка сердца с заболеванием почек. Ключевая роль почек в патогенезе АГ укрепилась после получения в эксперименте повышения АД у собак в результате пережатия почечной артерии (1934 г., H.Goldblatt), а затем после открытия юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) почек, ренина и ангиотензина. Другая точка зрения на патогенез АГ нашла отражение в терминах АГ – «пресклероз», «сенильная плетора», «поздний атеросклероз», которые отражали роль возраста и изменения стенок артерий - выраженные утолщения стенок артерий, сопровождающиеся повышенным АД, но без заболеваний почек. В 1911 г. E.Frank предложил термин «эссенциальная гипертония», указывая, что причина обнаруженного повышения тонуса кольцевой мускулатуры артериол совершенно неизвестно. В 1948 г. Г.Ф.Ланг разработал теорию эссенциальной АГ. Он считал, что в основе заболевания лежит невроз, направленный на вазоконстрикторный аппарат со вторичным нарушением гуморальных и др. систем регуляции АД. Во второй половине 20 века обсуждалась недостаточная роль депрессорных систем, в частности, простагландинов. Еще у Г.Ф.Ланга и А.Л.Мясникова в представлении о гипертонической болезни как результате нервно-психической травматизации ЦНС подчеркивалась роль наследственной предрасположенности. Ценные данные, углубившие знания в этой области, были получены после выведения в 1959 г. линии крыс со спонтанной гипертензией - SHR (линия Okamoto-Aoki). У этих крыс было обнаружено 5 генов, участвующих в контроле АД. Например, HYP-1 (hypertension - гипертензия) локус – реализует свое действие через секрецию альдостерона; HYP-2 – контролирует сокращение гладких мышц сосудов в ответ на введение кобальта. У человека также обнаружено несколько генов, связанных с контролем АД, и детерминирующих синтез калликреина, АПФ, ренина, АТ-II, рецепторов к АТ-II и др. Кроме того, оказалось, что существование многих факторов риска тоже генетически детерминировано. К таким факторам отнесли увеличение массы тела, ожирение, гипертриглицеридемию, сахарный диабет 2 типа – (все вместе - «смертельный квартет»), гиперкинетический тип работы левого желудочка, даже повышенное потребление поваренной соли. В последние годы происходит быстрое накопление фактов, которые дают основание полагать, что истоки первичной гипертонии возможно восходят к распространенным нарушениям функции клеточных мембран в отношении регуляции концентрации свободного

12

цитоплазматического кальция и трансмембранного транспорта моновалентных катионов – калия, натрия (1977, Ю.В.Постнов, С.Н.Орлов). Многие фактические открытия помогли понять, почему при первичном заболевании того или иного органа происходит развитие АГ, но не в случае с ЭАГ. Поэтому большинство ученых склоняются к принятию «мозаичной» теории ЭАГ или болезни регуляции АД. По этой теории в основе ЭАГ лежат различные нарушения в частных системах регуляции АД. Это приводит к такому соотношению функций нервного, гормонального и гуморального факторов адаптации к предъявляемым организму условиям, что в итоге развивается стойкое повышение сосудистого тонуса и увеличение АД.

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЭАГ.

Из огромного количества информации, касающейся эссенциальной гипертонии, перечислим несколько фактов, являющихся общепризнанными.

ЭТИОЛОГИЯ.

Роль факторов внутренней среды.

1.Генетические факторы в значительной степени определяют развитие АГ. Хорошо документирована семейная предрасположенность к АГ. Кроме того, в целом гипертония чаще встречается у мужчин, чем у женщин, у чернокожих, чем у белых, и у китайцев, чем у японцев. Гены, продукты экспрессии которых (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) предположительно могут участвовать в развитии заболевания или каких-либо процессах (физиологических, патологических), называются генамикандидатами. К генам-кандидатам ЭАГ относят гены: ренина, ангиотензиногена, рецепторов АТ-II, АПФ, рецепторов глюкокортикоидов, инсулина, регуляции синтеза альдостерона, эндотелиальной NO-синтетазы, синтетазы простациклина, эндотелина-I и его рецепторов и др.

2.Нарушения трансмембранного транспорта ионов. Согласно теории Ю.В.Постнова и С.Н.Орлова, ЭАГ является патологией клеточных мембран, имеющей генетическое происхождение. Вследствие мембранного дефекта в

цитоплазме клеток, в том числе гладкомышечных, создается высокая концентрация ионов Na+и Са++ , что значительно повышает чувствительность сосудистой стенки к сосудосуживающему действию АТII и катехоламинов, способствует гипертрофии сосудистой стенки, активации симпатической нервной системы. Важная роль в этой теории отводится адаптационному почечному механизму – «переключению» почки. В условиях мембранной патологии почка может осуществлять достаточную экскрецию солей и воды лишь при более высоком, чем в норме, АД. В связи с эти происходит «переключение» почки на новый режим функционирования, что осуществляется при помощи систем, регулирующих почечный кровоток и канальцевую функцию (ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы, простагландины) и внепочечных систем нейрогуморальной регуляции (симпатическая нервная система, АДГ, ПНУП, кора надпочечников). На ранних стадиях ЭАГ этот процесс обратим, однако в последующем –

13

становится необратимым за счет развития структурно-морфологических изменений – гипертрофии и склероза артериол и артерий почек.

3. Врожденный дефект почечной регуляции экскреции натрия. Существует предположение о том, что в развитии ЭАГ может иметь значение врожденная способность почек к повышенной задержке натрия (снижению его экскреции), что связано с врожденным дефицитом количества нефронов и нарушением клубочковой фильтрации натрия. В одной из работ было установлено, что почки больных ЭАГ содержат значительно меньшее число клубочков – 702 000 против 1 429 000 в контрольной группе. Среди причин, вызывающих врожденное уменьшение числа нефронов, обсуждаются дефекты генов, контролирующих развитие почек, действие на плод токсических веществ, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему (блокаторы АПФ), а также недостаточное потребление калорий и белка матерью во время беременности.

Вероятность того, что почки действительно могут «установить» уровень АД, поддерживается данными, которые получены в результате исследований их трансплантации. При этих исследованиях показано, что АД «следует» за почкой (т.е. пересадка гипертензивной почки в организм пациента с нормальным АД приводит к появлению у него повышенного АД, в то время как пересадка нормотензивной почки в организм больного с АГ ведет к нормализации давления у реципиента).

В любом случае нарушения в деятельности почек вносят существенный вклад в развитие и поддержание первичной гипертонии. Напомним, что скорость и объем мочеотделения зависит от АД. Важно запомнить, что при АГ требуется более высокое, чем в норме, АД, чтобы в организме была достигнута нормальная скорость мочеотделения. Хотя это обстоятельство всегда имеет место при АГ, не совсем ясно, является ли оно типичной причиной АГ или просто одной из многих адаптационных реакций на нее.

Посмотрим на рис .1 и представим, что у нелеченного больного с АГ отмечается очень низкая скорость мочеотделения при нормальном уровне СрАД=100 мм рт.ст. (точка В). Но если скорость поступления жидкости в организм превышает скорость мочеотделения, то объем жидкости в организме должен увеличиваться, и как следствие, увеличиваться МОС и СрАД. На фоне нормальной скорости поступления жидкости в организм данный больной с нелеченной гипертонией в конечном итоге стабилизируется в точке А (СрАД=150 мм рт. ст.). Барорецепторы адаптируются на протяжении нескольких дней, так что у них отмечается нормальный уровень импульсации при господствующем уровне АД. Таким образом, поскольку больной с АГ находился в точке А в течение недели или более, то даже барорецепторный механизм начнет противодействовать резким отклонениям от уровня 150 мм.рт.ст.

Роль факторов внешней среды.

Значение этих факторов наиболее существенно у лиц с генетической предрасположенностью.

1. Избыточное употребление поваренной соли. Считается, что адекватное количество соли для взрослого человека – это 3,5 г (60 мэкв натрия) в сутки. В

14

настоящее время не подвергается сомнению положение, что избыточное потребление соли является важным фактором риска развития АГ. В основе повышенного употребления соли лежат семейные и национальные привычки, традиции, а также повышенный солевой аппетит и высокий порог вкусовой чувствительности к соли, что, кстати, может быть обусловлено генетически.

Развитие АГ под влиянием употребления избытка соли обусловлено следующими механизмами: 1) Na+ ОЦК АД; 2) на фоне генетического снижения активности Na+ К+-АТФ-азы происходит задержка Na+ в стенке артерий и артериол, что 3) повышает чувствительность сосудистой стенки к вазопрессорам, 4) а также вызывает отечность сосудистой стенки, ее набухание, сужение просвета и рост ОПСС.

2. Недостаточное поступление с пищей и водой кальция и магния. Предполагается, что при дефиците кальция гладкомышечные клетки

избирательно накапливают его, что повышает их активность и приводит к увеличению ОПСС.

Дефицит магния повышает АД, так как: 1) активируются ренин- ангиотензин-альдостероновая и симпато-адреналовая системы; 2) снижается активность Са++- и Na+ К+-АТФ-аз; 3) снижаются эластические свойства аорты.

3.Курение. Предполагают, что курение, в частности, никотин, повышает АД из-за угнетения синтеза простациклина эндотелием и повышения выделения норадреналина из окончаний симпатических нервов.

4.Алкоголь. Многими исследованиями подтверждается связь между повышением АД и приемом алкоголя, в том числе пива. Под влиянием алкоголя угнетаются барорецепторные рефлексы, активируется симпато-адреналовая

система, в ЦНС повышается уровень АТ-II, в гладкомышечных клетках накапливается Са++- и Na+,

повреждаются почки.

5.Ожирение и гиподинамия. При ожирении отмечается активация ренин- ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой системы, у большинства больных имеется повышенная чувствительность к соли. Гиподинамия приводит к дизадаптации к физическим и психическим нагрузкам и характеризуется определенным дисбалансом прессорных и депрессорных систем с преобладанием первых при действии других факторов, предрасполагающих к развитию АГ.

6.Психоэмоциональные стрессовые ситуации.

7.Плохое социальное и экономическое положение.

ПАТОГЕНЕЗ.

1. Повышенная активность симпато-адреналовой системы.

Тонус симпатической нервной системы регулируется центрами, расположен-ными в стволе головного мозга в частности, в ростральновентролатеральной области продолговатого мозга. Там находятся 2- адренорецепторы и открытые в 1992 г. имидазолиновые рецепторы I и II типа (I1 - и I2 -рецепторы). При возбуждении 2-адренорецепторов и I1 –рецепторов (I2 –рецепторы не участвуют в регуляции АД) снижается тонус симпатической

15

нервной системы и АД уменьшается. Возбуждение I1 –рецепторов также приводит к уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах почек.

Активации симпато-адреналовой системы придается большое значение в патогенезе АГ. Известно, что содержание катехоламинов в плазме повышено в ранней стадии заболевания у 30-40% больных с ЭАГ. У больных с нормальным уровнем катехоламинов в крови обнаружилось снижение количества и/или чув-

ствительности -адренорецепторов и увеличение постсинаптических влияний

-адренорецепторов, что в итоге приводило к усилению вазоконстрикторных влияний катехоламинов. Дополнительный вклад в повышение АД вносит гиперсекреция ренина в ответ на рост симпатической активности, активация РААС и увеличение ОПСС и ОЦК.

Причина повышенной активности симпато-адреналовой системы может быть связана с нарушением центральной регуляции, с увеличением АТ-II, с постоянным потреблением высококалорийной диеты, действием стрессовых факторов и малоподвижным образом жизни. Однако некоторые исследователи считают, что хроническое повышение АД не связано ни с длительным увеличением активности симпатических нервных сосудосуживающих импульсов, ни с длительной циркуляцией в крови сосудосуживающего фактора в повышенном количестве(не отрицая, правда, того, что как нервное, так и гормональное воздействие, может способствовать возникновению первичной гипертонии).

2. Повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Различают циркулирующую (системную) РААС (цРААС) и тканевую (местную) РААС (тРААС). В цРААС входят почечный ренин, ангиотензиноген плазмы (относится к 2-глобулинам), ангиотензин I-превращающий фермент (АПФ) – карбоксипептидаза или кининазаII, ангиотензины – I, II, III, IV,ферменты их инактивирующие и рецепторы для ангиотензинов. Наиболее сильное вазоконстрикторное действие, а также стимуляция секреции альдостерона и ряд других важных эффектов принадлежат АТ-II (см рис. 2).

В настоящее время доказано существование тРААС. Она содержит все компоненты ренин-ангитонзиновой системы и обнаружена во многих тканях, в том числе в кровеносных сосудах, миокарде, надпочечниках, почках, мозговой ткани. ТРААС имеет свои отличительные от цРААС особенности.

1) В тканях существуют другие пути образования АТ-II, что делает неэффективным применение ингибиторов АПФ для снижения синтеза АТII. Независимо от ренина - ангиотензиноген превращается непосредственно в АТII под влиянием ферментов катепсина G, эластазы, тканевого активатора плазминогена (ТАП); независимо от АПФ - в сердце 80% АТ-II образуется из АТ-I при помощи фермента химазы, в стенке артерий - под влиянием химостатинчувствительного АТ-II генерирующего фермента (CAGE, химазоподобный фермент), а также под влиянием катепсина, ТАП.

ТРААС осуществляет длительный контроль за АД, так как она действует через такие длительно действующие механизмы, как гипертрофия сосудистой стенки ( повышается ОПСС) и сердца, повышение локального синтеза норадреналина,

16

а в почках способствует развитию внутриклубочковой гипертензии, нефроангиосклероза и последующей гибели клубочков. Показано, что при норморенинной или гипоренинной формах АГ отмечается высокая активность тРААС.

АПФ — ангиотенэин-превращающий фермент;

ТАП — тканевый активатор плазминогена; ОЦК — объем циркулирующей крови; МОС — минутный объем сердца;

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление.

Рисунок 2. Роль активации системы ренин-ангиотензин П-альдостерон в патогенезе артериальной гипертензии (О. П. Шевченко и др., 2001).

17

Все основные эффекты активации РААС опосредуются рецепторами - преимущественно 1-го типа, которые подразделяются на АТ1а и АТ1в. В регуляции системного АД ведущую роль играют АТ1а. Именно через них АТ-II вызывает гипертрофию миокарда и миокардиофиброз, вазоконстрикцию и повышение АД, гипертрофию артерий (ремоделирование артерий), стимуляцию секреции альдостерона и адреналина надпочечниками, развитие нефросклероза, стимуляцию центра жажды и выделение АДГ, повышение активности центрального звена симпатической нервной системы и др.

3. Калликреин-кининовая система (ККС).

Существует циркулирующая плазменная ККС (цККС) и тканевая локальная ККС (тККС), из последней наиболее изучена почечная ККС. В ККС входят прекалликреин и калликреины (плазменный и тканевой), кининогены (относят-

ся к 1- и 2- глобулинам), брадикинин и др. кинины, ферменты, их расщепляющие, и рецепторы для брадикинина на мембранах клеток.

Рисунок 3. Роль калликреин-кининовой системы в поддержании уровня АД

18

Брадикинин - главный эффекторный пептид ККС, образуется из брадикининогена плазмы под влиянием калликреина и под влиянием кининпревращающего фермента в почках из кинина каллидина (лиз-брадикинин). Кинины быстро разрушаются ферментами (кининазой I и кининазой II, она же - АПФ) и живут от 17 до 24 сек. Действуя через брадикининовые рецепторы (в основном, В1 и В2), брадикинин вызывает: 1) сосудорасширяющее действие. Он действует непосредственно на стенку сосудов, а также через стимуляцию эндотелия к выделению NО, простациклина и простагландина Е; 2) снижает АД; 3) обладает натрийуретическим действием, так как стимулирует синтез в собирательных трубках и интерстициальных клетках почек простагландина Е, способствующего выраженному натрийурезу; 4) уменьшает антидиуретическое действие АДГ; 5) уменьшает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических волокон и секрецию катехоламинов надпочечниками (рис. 3).

Показано снижение активности ККС у больных АГ. Возможно это связано с высокой активностью АПФ – кининазы II, который превращает брадикинин в неактивные пептиды. Не исключена и наследственная роль низкой активности ККС. В результате превалирует ответ антагонистических гипертензивных факторов (РААС, симпато-адреналовой системы и др.).

4. Эндотелиальная дисфункция.

Эндотелиоциты (ЭЦ) участвуют в регуляции тонуса сосудов, поскольку синтезируют наряду со многими важными веществами вазодилатирующие и вазоконстрикторные факторы. На состояние и функцию ЭЦ оказывают 3 основных группы факторов: 1.) изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига); 2) медиаторы тромбоцитов (серотонин, тромбин, АДФ); 3) биоактивные вещества, циркулирующие в крови и продуцируемые самими ЭЦ (катехоламины, АДГ, гистамин, брадикинин и др.) (рис. 4).

Основным вазодилататором, продуцируемым ЭЦ, является оксид азота - NО, кроме которого ЭЦ вырабатывают еще простациклин (простагландин I2) и др. вазодилататоры. NО образуется из L-аргинина при помощи эндотелиальной NО-синтетазы. Продукция NО бывает базальной и стимулированной. Базальная или постоянная продукция NО играет очень важную роль. Она обеспечивает оптимальную степень дилатации сосудов и препятствует вазоконстрикции. Уровень базальной секреции NО определяется пульсирующим характером кровотока по сосудам и силой воздействия потока движущейся крови на эндотелий, т.е. напряжением сдвига. Стимулированная продукция NО возникает в ответ на гипоксию, гуморальные вещества и механическую деформацию сосудов. Основными стимуляторами секреции NО являются напряжение сдвига в сосудах, брадикинин и ацетилхолин (синтез NО увеличивают еще норадреналин, АДГ, гистамин, серотонин, тромбин, эндотелин). NО вызывает в гладкомышечной сосудистой клетке активацию гуанилатциклазы, рост цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата), уменьшение Са++ и вазодилатацию.

При ЭАГ продукция NО понижена. Возможно это связано с уменьшением активности NО-синтетазы (у больных выявлен полиморфизм гена NОсинтетазы), с повышением активности АПФ, разрушающего брадикинин –

19