Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривается как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.
3.Клеточно-обусловленный иммунитет при гломерулонефрите. Сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты вызывают повреждение почечных клубочков и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита.
4.Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, вызывающие как повреждения, так и реактивные изменениями, характерные для острого и хронического воспалении.
Среди наиболее важных форм гломерулонефрита различают острый стрептококковый (постстрептококковый), подострый и хронический гломерулонефрит.
Острый гломерулонефрит. Первая из рассматриваемых группа гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными повреждениями почечных клубочков, а клинически - острым нефритом. У больных нефритом, обычно, обнаруживаются гематурия, цилиндры из эритроцитов в моче, азотемия, олигурия и слабая или умеренно выраженная гипертензия.
Острый постстрептококковый (пролиферативный) гломерулонефрит - диффузное глобальное заболевание клубочков развивается, обычно, через 1-4 нед. после стрептококковой инфекции глотки или кожи и чаще всего встречается у детей в возрасте 6-10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.
Классическая морфологическая картина заболевания представлена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными клубочками (рис.3). Гиперклеточность связана с 4 главными причинами: пролиферацией
инабуханием эндотелиальных клеток; отложением глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны; присутствием нейтрофилов в просвете капиллярных петель; незначительной пролиферацией мезангиальных клеток. Пролиферация и лейкоцитарная инфильтрация носят диффузный характер и вовлекают все дольки всех клубочков. Комбинация из пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к облитерации просвета капилляров. В строме (интерстиции) возникают отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия содержат в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлуоресцентной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны обнаруживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и фракции комплемента С3. При электронной микроскопии электронноплотные депозиты на эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид «горбов».
11
Рис. 3. Интракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит.
1 – многоклеточный увеличенный клубочек.
Нестрептококковый острый гломерулонефрит. Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи с другими бактериальными инфекциями, например стафилококковым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менингококкемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свинкой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными инфекциями (малярией, токсоплазмозом).
Быстропрогрессирующий (полулунный) гломерулонефрит характеризуется быстрым и прогрессирующим снижением функции почек, нередко с тяжелой олигурией и анурией, в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к необратимой почечной недостаточности. Все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков.
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит подразделяют на три группы: постинфекционный (постстрептококковый); при системных заболеваниях; идиопатический (так называемый первичный, или изолированный) быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Не существует единого патогенетического механизма, который мог бы объяснить все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита. При системной красной волчанке и постстрептококковых формах быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными комплексами. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный с синдромом Гудпасчера, - классический пример антительного нефрита. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит встречается примерно в половине наблюдений и может быть связан с различными патогенетическими механизмами: иммунными комплексами, антителами к гломерулярной базальной мембране.
12
Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто с петехиальными кровоизлияниями на поверхности (рис.4). В зависимости от причины повреждения в клубочках может развиваться фокальный некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и пролиферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако, образование характерных клеточных фигур – полулуний (рис. 5). Последние образуются в результате пролиферации париетальных клеток и миграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсулой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитерируют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек. Между слоями клеток в полулуниях обнаруживаются полоски фибрина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациентов выявляются субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях наблюдаются отчетливые разрывы гломерулярной базальной мембраны. Со временем большинство полулуний склерозируется.
Нефротический синдром. Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сегментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома.
Рис. 4. Большая пёстрая почка при подостром гломерулонефрите.
Рис. 5. Экстракапиллярный продуктивный гломерулонефрит.
1 – полулуния за счёт пролиферации эпителия капсулы;
2 – сдавленные клубочки;
13
3 – гидропическая и гиалиновокапельная дистрофия канальцев;
4 – склероз стромы.
Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия с ежедневными потерями 3,5г и более белка, гипоальбуминемия с уровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/дл, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения проницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.
Тяжелая протеинурия ведет к падению уровня альбумина в сыворотке крови, связанному со снижением функциональных возможностей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии и нарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный отек свидетельствует о снижении коллоидного осмотического давления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях. Задержка натрия и воды усиливает отек.
Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первичным поражением почек, а у взрослых - с системными заболеваниями. Как правило, нефротический синдром развивается при системной красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее распространенными первичными поражениями почечного клубочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембранозная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения). Последний чаще всего встречается у детей, а мембранозная нефропатия - у взрослых. Два других первичных заболевания почек - фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит - также приводят к развитию нефротического синдрома.
Мембранозная нефропатия является основной причиной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием электронноплотных депозитов, содержащих иммуноглобулины и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально) базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает течение целого ряда распространенных заболеваний: злокачественных опухолей эпителиального происхождения, особенно карцином легких, толстой кишки и меланомы; системной красной волчанки; отравления неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (перицикламин, каптоприл); инфекций (гепатита В, сифилиса, малярии); метаболических заболеваний (сахарного диабета, тиреоидита). Примерно у 85% больных заболевание считается идиопатическим.
Под световым микроскопом в раннюю стадию заболевания клубочки выглядят нормальными либо в них обнаруживается диффузное утолщение стенки гломерулярных капилляров. В электронном микроскопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано плотными депозитами, расположенными между базальной мембраной и слоем эпителиальных
14
клеток, которые утрачивают отростки – I-II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между этими депозитами и выглядит под световым микроскопом в виде шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики (скопления вещества гломерулярной базальной мембраны) наиболее четко выявляются при серебрении срезов. В дальнейшем скопления вещества гломерулярной базальной мембраны, образуя куполообразные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их в сильно утолщенную и неровную мембрану. При иммунофлуоресцентной микроскопии зернистые депозиты содержат как иммуноглобулины, так и комплемент. При идиопатической мембранозной нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются, в основном, в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной мембранозной нефропатии - в гломерулярной базальной мембране и мезангии. По мере прогрессирования заболевания происходит утолщение базальной мембраны и сужение просвета капилляров, а также склероз мезангия (рис.6). Активация протеаз в подоцитах и мезангиальных клетках ведет к полному или частичному растворению депозитов иммунных комплексов, и утолщенная гломерулярная базальная мембрана приобретает кружевной вид. В дальнейшем почечные клубочки полностью гиалинизируются.
Рис. 6 . Мембранозная нефропатия.
1 – гломерулярная базальная мембрана диффузно утолщена.
Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз) -
относительно доброкачественное заболевание, которое чаще всего является причиной нефротического синдрома у детей. Оно характеризуется диффузным исчезновением ножек отростков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым микроскопом.
Развитие липоидного нефроза связывают с иммунной дисфункцией, проявляющейся продукцией цитокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают протеинурию.
15
Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток.
Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными. При электронной микроскопии базальная мембрана также не изменена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпителиальных клетках, ножки отростков которых сливаются. Ободок цитоплазмы при этом выглядит вакуолизированным и набухшим, в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия). Эти изменения, часто неправильно называемые слиянием ножек отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение архитектуры эпителиальных клеток с распластыванием и набуханием ножек отростков. Диагноз минимальных изменений может быть поставлен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков происходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения висцеральных эпителиальных клеток полностью обратимы и исчезают после кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных канальцев часто загружены липидами, отражающими реабсорбцию канальцами липопротеинов, проходящих сквозь поврежденные клубочки (отсюда название «липоидный нефроз»). При иммунофлуоресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни иммуноглобулинов, ни комплемента.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит включает группу заболеваний, характеризующихся утолщением гломерулярной базальной мембраны и пролиферацией мезангиаль-ных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего только в мезангии, нередко используется синоним «мезангиокапиллярный гломерулонефрит». Мембранопролиферативный гломерулонефрит встречается в 5-10% наблюдений идиопатического нефротического синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями гломерулярной базальной мембраны.
При световой микроскопии оба типа гломерулонефрита похожи. Почечные клубочки крупные и многоклеточные. Гиперклеточность связана с пролиферацией мезангиальных клеток, хотя во многих случаях обнаруживаются инфильтрация почечных клубочков лейкоцитами, а также полулуния париетального эпителия. Клубочки имеют дольчатый (лобулярный) вид из-за пролиферации мезангиальных клеток и увеличения мезангиального матрикса. Гломерулярная базальная мембрана диффузно утолщена, наиболее заметно - на периферии капиллярных петель. При окрашивании серебром и ШИК-реакции стенка гломерулярных капилляров часто имеет двуконтурность. Эту двуконтурность часто называют «трамвайными путями», расщеплением, удвоением гломерулярной базальной мембраны. Этот эффект связан с проникновением отростков мезангиальных клеток на периферию капиллярных петель (интерпозиция мезангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внеклеточного матрикса. В результате между мезангиальными клетками и эндотелием формируется как бы дополнительная мембрана.
16
I и II типы мембранопролиферативного гломерулонефрита имеют ультраструктурные и иммунофлуоресцентные отличия. I тип мезангиопролиферативного гломерулонефрита в двух третях случаев характеризуется наличием субэндотелиальных электронноплотных депозитов. Встречаются также мезангиальные и редкие субэпителиальные депозиты. При иммунофлуоресценции часто обнаруживаются гранулярные депозиты С3, а также IgG и ранние компоненты комплемента (С1q и С4). Все это позволяет предполагать иммунокомплексный патогенез заболевания. При II типе мембранопролиферативного гломерулонефрита lamina densa гломерулярной базальной мембраны трансформируется в неправильную лентовидную исключительно электронноплотную структуру, появление которой связано с осаждением плотного вещества неизвестного происхождения. Такой тип гломерулонефрита получил название «болезни плотных депозитов». При II типе мембранопролиферативного гломерулонефрита комплемент С3 встречается на любой стороне неровных гломерулярно-линейных участков базальной мембраны, но не в плотных депозитах.
Хронический гломерулонефрит. Под хроническим гломерулоне-
фритом понимают терминальную стадию гломерулярных заболеваний. Постстрептококковый гломерулонефрит редко предшествует хроническому гломерулонефриту. У больных с быстро прогрессирующим гломерулонефритом, если они переживают острый эпизод, обычно развивается хронический гломерулонефрит. Мембранозная нефропатия, мембранопролиферативный гломерулонефрит и IgA-нефропатия медленно прогрессируют в хроническую почечную недостаточность, тогда как при фокальном сегментарном гломерулосклерозе уремия развивается быстрее. Однако в некоторых наблюдениях не удается определить форму гломерулонефрита, предшествовавшую хроническому гломерулонефриту. Такие наблюдения представляют собой конечный результат относительно бессимптомных форм гломерулонефрита, которые заканчиваются уремией.
Почки в финале хронического гломерулонефрита симметрично сморщены и имеют мелкозернистую поверхность (рис.7). На срезе корковое вещество истончено, наблюдается разрастание жировой ткани вокруг лоханок. Гистологические изменения в клубочках зависят от стадии заболевания. На ранних стадиях клубочки могут сохранять признаки первичного заболевания, например мембранозного или мембранопролиферативного гломерулонефрита. Наблюдаются также выраженная атрофия канальцев, неравномерный склероз интерстиция и лимфоцитарная инфильтрация.
Почки больных с терминальной стадией заболевания при длительном диализе характеризуются разнообразными так называемыми диализными изменениями, которые не связаны с первичным заболеванием. Они включают: утолщение внутренней оболочки артерий, вызванное накоплением гладкомышечных клеток и богатой протеогликанами стромы;
17
кальцификацию, наиболее заметную в почечном клубочке и базальной мембране канальцев; выраженное выпадение кристаллов оксалата кальция в канальцах и интерстиции.
Рис. 7. Вторично-сморщенные почки.
Амилоидная нефропатия (почечный амилоидоз)
Заболевание почек, которое характеризуется отложением в почках различных внеклеточных белков, которые имеют общие морфологические свойства, специфически окрашиваются конго красным и имеют характерное свечение в поляризованном свете. Амилоидоз развивается при многих заболеваниях, амилоид может откладываться в разных тканях, вызывая сдавление их структур и нарушение функций.
Почки практически всегда поражаются при системном амилоидозе, в первую очередь происходит поражение клубочков. В результате повышается проницаемость клубочкового фильтра и возникает протеинурия.
Клинически амилоидоз почек проявляется неселективной протеинурией (т.е. и альбумины, и глобулины примерно поровну представлены в моче). Приблизительно у 60% пациентов тяжёлая протеинурия приводит к развитию нефротического синдрома, гематурия развивается редко. Постоянно наблюдают нефрогенную артериальную гипертензию.
При развитии амилоидной нефропатии различают несколько стадий: латентную; протеинурическую; нефротическую; азотемическую (уремическую).
Макроскопически в протеинурической стадии наблюдаются увеличение и уплотнение почек, поверхность их бледно-cерая или жёлтосерая; на разрезе имеет характерный сальный блеск, кора широкая, матовая, пирамиды – серо-розовые (большая сальная почка) (рис. 8).
18
Рис. 8. Большая «сальная» почка при амилоидозе.
Внефротической стадии почки большие, плотные, восковидные, серорозового цвета, граница между корковым и мозговым веществом стёртая (большая белая почка). В азотемической стадии почки обычных размеров или несколько уменьшены, очень плотные, с множеством рубцовых западений на поверхности (амилоидно-сморщенная почка).
Влатентной стадии наблюдаются утолщение и двухконтурность гломерулярной мембраны капилляров. Цитоплазма эпителия канальцев и их просветы содержат большое количество белковых гранул, отложения белков находят в строме мозгового вещества.
Впротеинурической стадии отложения амилоида в клубочках преимущественно мезангиальные, что вызывает их диффузное расширение без увеличения клеточности. Это быстро приводит к облитерации просветов капилляров. Наблюдается отложение амилоида и в артериолах. В строме мозгового вещества развивается склероз (рис. 9).
Внефротической стадии отложения амилоида приобретают вид узловых масс эозинофильного материала, что может напоминать диабетический гломерулосклероз. Однако (в отличие от диабетического гломерулосклероза) амилоид окрашивается конго красным, а также даёт зеленоватое свечение в поляризованном свете при этой окраске. Амилоид обнаруживается в капиллярных петлях большинства клубочков, в артериолах
иартериях, в мембранах канальцев. Просвет канальцев расширен, забит цилиндрами, в эпителии их также много липидов. Наблюдается диффузный склероз стромы мозгового вещества.
19
Рис. 9. Амилоидоз почки.
1 – отложение амилоида в мезангии.
Вконечной стадии амилоидоза структуры клубочков облитерируются,
иклубочки выглядят как крупные аморфные эозинофильные шарики. Склероз стромы охватывает и корковое, и мозговое вещество.
Висходе развиваются ОПН или ХПН, инфекции (пневмония, рожа, паротит), инфаркты, кровоизлияния, сердечная недостаточность. Прогноз неблагоприятный.
Тубуло-интерстициальные поражения почек
Тубуло-интерстициальные поражения - группа заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением интерстициальной ткани и канальцев почки.
Пиелонефрит - сочетание воспалительных изменений в почечной лоханке, чашечках и строме. Воспаление стромы почек часто обозначают как межуточный нефрит. Нередко бывает двусторонним. Может протекать в двух формах: острой и хронической. Острый пиелонефрит - результат бактериальной инфекции почек. Хронический пиелонефрит патогенетически связан с хронической инфекцией мочевых путей при наличии обструкции мочевых путей или без нее.
Острый пиелонефрит. Острый пиелонефрит - острое воспаление лоханки, чашечек и почечной паренхимы (преимущественно интерстициальной ткани) - регистрируют чаще у женщин старше 50 лет. Развитию пиелонефрита у женщин пожилого возраста способствуют плохое опорожнение мочевого пузыря при пролапсе матки, цистоцеле и загрязнение промежности при недержании кала. У мужчин пожилого возраста пиелонефрит часто возникает вследствие нарушения мочеиспускания при гиперплазии предстательной железы.
Основная причина острого пиелонефрита - инфекция. Возбудителями могут быть различные микроорганизмы (кишечная палочка, протей, энтерококк, стрептококк и др.). Кроме того, большое значение имеют общие
20