БИОХИМИЯ_ЖИДКОСТЕЙ_И_ТКАНЕЙ_ЧЕЛОВЕКА_ЧАСТЬ_3

не микросомальных ферментов.

16. Реакция восстановления ксенобиотиков, ферменты, участвующие в данном процессе.

Помимо окислительных ферментов эндоплазматический ретикулом содержит восстановительные ферменты. Эти ферменты катализируют восстановление ароматических нитро - и - азосоединений в амины. Особенностью этих реакций являются то, что восстановление соединений происходит не на уровне цитохормР450, а на уровне флавопротеида. С флавоплотеида водород поступает на субстрат. Простетической группой ФП является ФАД. Предполагается, что в этой системе за счёт НАДФН2 или НАДН2 восстанавливается ФП(ФАД) в ФП(ФАД)Н2.

Восстановление - сравнительно редкий путь превращения лекарственных веществ. В качестве примера можно привести восстановление пронтозила в сульфаниламид.

Другим примером этой реакции может служить метаболизм мескалина. Галлюциногенный препарат мескалин (3,4,5-триметоксифенилэтиламин) у человека после дезаминирования частично метаболизируется в 3,4,5- триметоксифенилэтилуксусную кислоту, а в меньшей мере в 3,4,5- триметоксифенилэтилэтано как продукт восстановления промежуточного соединения.

Чужеродные соединениям метаболизируются в организме и посредством немикросомальных ферментов. В митохондриях имеются аминооксидазы, которые катализируют превращения аминов в альдегиды и ферменты, которые превращают насыщенные ациклические соединения в ароматические производные. Кроме того имеются ферменты, алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза и ксантиноксидаза, окисляющие спирты и альдегиды.

Большую грунпу превращений выполняют гидролазы, главным образом гидролазы лизосом. К ним относятся:

1. Эстеразы эфиров карбоновых кислот (псевдохолинэстераза, атропинэстераза, кокаинестераза); 2. Эстеразы эфиров фосфорной кислоты (фосфомоноэстеразы, фоссфодиэстеразы, фосфоамидазы);

3.Эстеразы эфиров серной кислоты (различные сульфатазы );

4.Эстеразы глукоронидов (бета-глюкуронидаза).

17.Коньюгация ксенобиотиков,ее механизмы, значение (глукуронидная, сульфатная, ацетильная, пептидная коньюгации).

Существенное место в превращениях лекарственных веществ в организме принадлежит коньюгационным механизмам. Его можно назвать вторым этапом биотрансформации лекарств - это образование конъюгата с остатками различных кислот или других соединений.

Коньюгация определяет собой синтетический процесс, в результате которого лекарственное вещество соединяется с естественным соединением, образуется парное комплексное соединение. Как правило, парные соединения фармакологически неактивные.

91

В качестве эндогенных, естественных веществ в реакциях конъюгации могут выступать глукуронавая кислота, ацетилсульфат, глицин, глутатион, метилглюкоза. Эндогенные вещества присоединяются к функциональным группам лекарств: гидроксилыюй, аминной, карбоксильной. Образующиеся в результате конъюгации парные соединения имеют повышенную полярность, хорошую растворимость в воде, утрачивают токсичность. Фармакологически не активны и легко выводятся из организма (сравнение свойства прямого и непрямого билирубина).

Реакции конъюгации идут с затратой энергии, необходимой для активации эндогенного реже лекарственного вещества и с участием различных ферментов. В зависимости от характера присоединяемого эндогенного вещества различают несколько видов конъюгации:

- глукуронидная конъюгация образование глукуронидов является наиболее важной реакцией конъюгaции у человека и состоит из двух этапов:

1.Образование глукоронид-ферментального комплекса; 2.Перенос глукороновой кислоты с помощью особых трансфераз с комплекса на

лекарственное вещество. Весь этот процесс можно представить следующей последовательностью реакций:

Образование глукоронидов осуществляется в основном в печени, в меньшей степени в почках, жслудочно-кишечном тракте и коже. Первый этап ускоряется ферментами цитоплазмы, второй микросомальными трансглюкуронидазами.

Среди ксенобиотиков (лекарств и ядов) глюкуронидной конъюгации подвергаются фенолы, полифенолы, стероиды, ароматические амины и т.д.

- сульфатная конъюгация – разновидность конъюгации. Предварительно образуется активная форма конъюгирующего вещества - фосфоаденозин- - фосфосульфат (ФАФС).

Процесс состоит из двух этапов. На первых этапах образуется коньюгат -- ФАФС или АФС (аденозин-5'-фосфосульфат).

На вторых этапах образуются соответственно эфирсульфаты лекарственных веществ (или их производных). При участии, которых, после образования - аденолизметионина происходит перенос метильной группы от кофермента на амины, фенолы и тиоловые соединения. Природными веществами, подвергающимися сульфатной конъюгации, являются продукты гниения белков в кишечнике: индол, скатол, крезол, фенол, а также стероиды, токоферолы, нафтохиноны и др. Чтобы подвергнуться сульфатной конъюгации ксенобиотики, так же как и природные вещества, должны представить собой, как правило циклические структуры (карбоциклические, или гетероциклические), содержащие свободные ОН и NH2 -группы.

Следует отметить, что большинство веществ, структура которых подходит для сульфатной конъюгarщи, могут с равной долей вероятности подвергаться глукоронидной конъюгации. Очевидно, всё зависит от условий на месте локализации ферментов, осуществляющих ту или иную конъюгацию, и относительной специфичности этих ферментов и субстрату.

92

-ацетильная конъюгация

В реакциях подобного типа участвует кофермент А (HS-КоА). Во - первых для образования ацетилКоА, а затем для передачи ацетила на лекарственное вещество. Мы знаем, что ацетил Ко-А образуется в ходе распада углеводов, липидов, белков (аминокислот). Ацетилированию могут, подвергается природные вещества и ксенобиотики, имеющие свободные NН2 группы. Ацетилирование в основном происходит в печени. Кроме того ацетилирование наблюдается в слизистой желудочнокишечного тракта и ретикулоэндотелиальных клетках селезёнки и лёгких.

Как пример данного пути инактивации лекарственных веществ можно привести реакцию ацетилирования сульфаниламидов.

-пептидная коньюгация - являяется характерным путём инактивации ЛВ. Среди ксенобиотиков подвергающихся ацетилированю, кроме сульфаниламидов, можно назвать гидразиды изоникотиновой кислоты, производные анилина, препараты которых широко используются в медицине.

Конъюгация с аминокислотами, в частности с глицином, используется при метаболизме в организме ароматических и гетероциклических карбоновых кислот. Глициновые конъюгаты обозначаются как «гиппуровые кислоты». Механизм пептидной конъюгации заключается в образовании КоА-производных чужеродных карбоновых кислот.

-глутатионовая конъюгация

Глутатион может взаимодействовать с некоторыми ароматическими и алифатическими лекарственными соединениями образуя глютатионовые конъюгаты и мepкaптypoвыe кислоты.

Рассмотрев наиболее частные реакции биотрансформации лекарственных соединений необходимо отметить, что одно и то же лекарственное вещество может претерпевать несколько превращений, вступать в несколько реакций, так как, обычно, в молекуле лекарства имеется несколько функциональных групп, циклов, радикалов видов связей.

18. Биотрансформационная совместимость лекарственных веществ.

При комбинированном введении в организм двух или более лекарственных препаратов действие их может измениться. В одних случаях фармакологическая реакция усиливается и удлиняется (синергизм). В других, напротив, уменьшается, вплоть до полного исчезновения (антагонизм). Например, скополамин, действующий как успокаивающее средство на центральную нервную систему, резко усиливает действие эфиров для наркоза.

Адреналин удлиняет местноанестезирующее действие кокаина. Барбитал усиливает активность амидопирина и т.д.

Некоторые ЛВ способствуют более полному использованию других препаратов организмом. Инсулин способствует отложению глюкозы в скелетных мышцах, а витамин В1, входя в состав ферментов обеспечивают окисление в клетках тканей и органов больного с увеличением энергетических возможностей организма. Во многих случаях усиления действия лекарств объясняется одним из синергистов метаболизма другого вещества из-за ингибирования ферментных систем, участвующих в его обмене.

93

Например витамин Р усиливает действие адреналина, тем что предохраняет его от быстрого разрушения, инактивируя особые окислительные ферменты. Физостигмин и прозерин усиливают действие ацетилхолина, так как ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу.

Антагонизм - явление противоположное синергизму.

Образующим при этом вещества могут вызвать эффект, отличающийся от действия вводимых лекарственных препаратов.

Сочетание алкалоидов с дубильными веществами приводит к резкому уменьшению реакции на алкалоиды, так как дубильные вещества с алколоидами образуют нерастворимые соединения, а потому не всасывающиеся в жедудгочно - кишечном тракте.

В ряде случаев уменьшение активности одного лекарственного объясняется тем, что другое активирует ферменты его биотрасформации.

19. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ.

Все факторы, влияющие на метаболизм лекарств делятся на три группы:

-генетические;

-физиологические

-факторы внешней среды. а) генетические:

Вряде случае отклонений входе реакций метаболизма лекарственных соединений объясняется отсутствием или дефектами соответствующих факторов. Обычно это встречается при врождённых заболеваний и связано с мутантными изменениями генетического аппарата клетки.

б) физиологические:

Кним относятся возраст, пол, состояние питания, беременность, состояние гормональной системы и различные заболевания. У детей раннего возраста ферментные системы недоразвиты у пожилых ослаблены.

Многие лекарственные вещества у самцов крыс трансформируются, быстрее, чем у самок.

Обычными механизмами ингибирующего действия являются: конкурентное ингибирование, разобщение биологического окисления и окислительного фосфорилирования, изменение проницаемости клеточных мембран и др.

Ускорение метаболизма лекарственного вещества при повторном его применении за счёт его индивидуального действия на ферментообразующую систему клетки может привести к толерантности (привыкание) к данномуЛВ.

При беременности и различных заболеваний изменяется гормональное равновесие организма, следовательно, и спектр ферментов, их активность, и метаболизм лекарственного вещества.

в) факторы внешней среды; К ним относятся стресс, ионизирующая радиация и различные чужеродные химические соединения.

Стрессовое состояние сопровождается резкими сдвигами нейрогуморальной регуляции, изменением обменных процессов различных веществ, в том числе и лекарственных.

Ионизирующая радиация оказывает влияние на генетический аппарат клетки и ее

94

мембраны, а, следовательно, влияет на проникновение и метаболизм ряда веществ, в том числе и лекарственных.

20. Пути выделения лекарственных веществ.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма главным образом через почки вместе с мочой, но могут выделяться и с выдыхаемым воздухом, с секретом бронхиальных желез, с молоком, потом, со слюной и через желудочно-кишечный тракт. Экскреция ЛВ почками происходит путём фильтрации в клубочках, активные секреции и реабсорбции. Лекарственные вещества неионизированные и липорасстворимые легко фильтруются клубочками почек. Лучше, быстрее выделяется лекарство-основание (алкалоиды), т.к. эти вещества не могут обратно всасываться из первичной мочи из-за разницы рН крови и мочи (рН 7,4 рН мочи 5,0%). В крови лекарство - основание находится в неионизированном состоянии, а в моче в ионизированном.

Большой экскреторной способностью обладают клетки печени, имеющие механизмы пассивного и активного выделения лекарств с желчью в просвет кишечника.

Упражнения и ситуационные задачи для самоконтроля

1.Почему лекарственные вещества называются ксенобиотиками?

2.Из каких этапов состоит обмен лекарственных веществ?

3.Каким превращениямподвергаются лекарственные препараты в микросомах?

4.Перечислите ферменты монооксигеназной системы.

5.В результате коньюгации ксенобиотик теряет или приобретает фармакологическую активность?

6.Какие лекарственные препараты могут подвергаться сульфоокислению?

7.Какие ЛВ могут ингибировать или активировать действие ферментов?

8.Почему ЛВ в детском организме медленно метаболизируются?

9.Больному сахарным диабетом , принимавшим толбутамид, назначили бисептол, у него развилась гипокликемия. Объясните механизм действия данных препаратов.

10. Ребенку 6 лет был назначен антибиотик тетрациклин. Правомерны ли действия врача, объяснить?

11. Сколько процентовот всех белков составляет ЦхР450. 12.Сколько в печени находится изоферментов ЦхР450?

95