13. Диффузные болезни соединительной ткани. Системная склеродермия. Этиопатогенез. Клиника. Принципы диагностики. Дифференциальная диагностика. Лечение.

Диффузные заболевания соединительной ткани (ДЗСТ) - группа заболеваний, характеризующихся аутоиммунным системным воспалительным повреждением соединительной ткани и ее производных и проявляющихся множественным прогрессирующим поражением органов и тканей.

Существует ряд общих черт, объединяющих ДЗСТ:

• общность патогенеза - нарушение иммунного гомеостаза в виде неконтролируемой выработки аутоантител и образования иммунных комплексов «антиген-антитело», циркулирующих в крови и фиксирующихся в тканях с последующим развитием тяжелой воспалительной реакции (особенно в микроциркуляторном русле, почках, суставах и др.);

• сходство морфологических изменений (фибриноидное изменение основного вещества соединительной ткани, васкулиты, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты и др.);

• хроническое течение с периодами обострений и ремиссий;

• обострение под влиянием неспецифических воздействий (инфекционные заболевания, инсоляция, вакцинация и др.);

• многосистемность поражения (кожа, суставы, серозные оболочки, почки, сердце, легкие);

• лечебный эффект иммуносупрессорных средств (глюкокортикоиды, цитостатические препараты).

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз, М34.0) – стадийно протекающее полиорганное заболевание с характерными вазоспастическими сосудистыми реакциями по типу синдрома Рейно и облитерирующей васкулопатией с ишемическими нарушениями, при котором развиваются специфические аутоиммунные расстройства, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением коллагена в тканях.

Этиология:

Этиология неизвестна, но чаще болеют женщины.

Существуют генетические механизмы предрасположенности. Выявлены ассоциации ССД с определенными АГ и аллелями системы гистосовместимности (HLA), особенно аллелями класса II, у разных популяций разные (HLADR5 и HLADR3 – у европейцев и белых американцах, HLADR2 – у японцев и тд.).

Важна корреляция иммуногенетических маркеров с иммунологическими (специфические аутоантитела) и клиническими проявлениями ССД:

Среди инфекционных факторов обсуждают возможную роль ретровирусов и ЦМВ, ВЭБ, активацию латентных вирусов, наличие механизмов молекулярной мимикрии и тд.

Факторы риска: триггерное действие химических АГ, наиболее наглядное при индуцированной склеродермии. Как и кремний, промышленная пыль, так и различные растворители, продукты нефти, пестициды, некоторые лекарственные средства могу быть триггерными факторами.

Провоцирующие факторы: охлаждение, травма, инфекция, вакцинация, тонзилэктомия, стресс, контакт с кремниевой пылью и химическими веществами, что приводит к капилляриту и синдрому Рейно, а также семейно-генетическая предрасположенность.

Патогенез:

Включает три основных звена: васкулопатию мелких сосудов, гуморальные и клеточные иммунные нарушения, дисфункцию фибробластов, приводящую к повышенному отложению компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях. Прогрессирующее течение ССД приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений кожи и внутренних органов с нарушением их функций, что определяет высокую инвалидизацию больных и общий плохой прогноз болезни.

Дисфункция эндотелия – наиболее ранний этап патогенеза ССД, лежащий в основе нарушений эндотелий-зависимой регуляции кровотока, вазоспастических реакций (синдром Рейно) и последующих структурных сосудистых изменений, приводящих к тяжелой ишемии и гипоксии.

Повышенное коллагено- и фиброобразование занимает центральное место в патогенезе и определяет нозологическую специфику заболевания.

Фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов, ведет к избыточной продукции компонентов межклеточного матрикса, увеличению неофибриллогенеза и генерализованному фиброзу, свойственному ССД.

Повреждение ДНК, РНК, гиперпродукция фибробластов, дефект мембран → воздействие повреждающих факторов → образование ауто-АГ → ауто-АГ → ИК → осаждение в микроциркуляторном русле → уменьшение просвета → склероз → синдром Рейно, легочная гипертензия.

Классификация:

Клинические формы:

• Диффузная форма генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи. Ранее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения легких, поражения ЖКТ, миокарда, почек). Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием васкулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа). Выявление АТ к топоизомеразе-1 (Scl-70).

• Лимитированная форма длительный период изолированного феномена Рейно. Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп. Позднее развитие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телеангиэктазии, кальциноз(CREST-синдром). Выявление антицентромерных АТ. Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.

• Склеродермия без склеродермы (scleroderma sinescleroderma) отсутствует уплотнение кожи, наличие феномена Рейно, наличие признаков легочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ, выявление антинуклеарных антител (Scl-70,ACA, нуклеолярных).

• Перекрестные формы (overlap-syndromes) - характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани: полимиозита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезнь Шегрена.

• Ювенильная склеродермия - начало болезни до 16 лет. Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии. Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей. Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).

• Пресклеродермия - к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.

Варианты течения:

• Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые 2 года от начала заболевания.

• Подострое, умеренно прогрессирующее течение клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков иммунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит) нередки overlap-синдромы.

• Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания - многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитированная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, легочная гипертензия).

Стадии ССД:

• I - начальная - выявляются 1-3 локализации болезни.

• II - стадия генерализации - отражает системный, полисиндромный характер процесса.

• III - поздняя (терминальная) - когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).

Клиника:

Жалобы:

• симметричное онемение, покалывание кончиков пальцев;

• стягивание, огрубение и сухость кожи;

• участки гипер- и депигментации кожи;

• последовательная смена окраски кожи пальцев кистей на холоде;

• во время эпизодов вазоспазма может появляться мраморный рисунок на верхних и нижних конечностях –«сетчатое ливедо» (livedo reticularis);

• общая слабость, утомляемость;

• потеря веса;

• одышка;

• уменьшение ротовой апертуры;

• лихорадка;

• изжога, дисфагия;

• вздутие живота, жидкий стул;

• боли за грудиной;

• боли в суставах, мышцах;

• выпадение волос;

• фотосенсибилизация.

Анамнез: начало заболевания связано с перенесенным стрессом, переохлаждением.

Физикальное обследование:

Поражение сосудов:

• Феномен Рейно - побеление, цианоз, покраснение, онемение и боль пальцев.

• Телангиэктазии - расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.

Поражение кожи:

• Уплотнение кожи (склеродерма). При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия.

• Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.

• Дигитальные язвы - развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.

• Язвенные поражения кожи наблюдаются над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.

• Сухая гангрена, некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.

• Гиперпигментация ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).

• Дигитальные рубчики точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).

• Исчезновение волосяного покрова.

• Кальцинаты - небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам.

• Поражение слизистых оболочек - утолщение и укорочение уздечки языка.

Поражение суставов:

• Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивная артропатия.

• Симптом трения сухожилий – крепитация – определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.

• Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей.

Поражение мышц:

Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:

• Невоспалительная миопатия – незначительная слабость проксимальных групп мышц и минимальное повышение уровня КФК.

• Воспалительная миопатия — миалгии, проксимальная мышечная слабость, значительное (в 2 и более раза) повышение КФК, воспалительные изменения на электромиографии и в биоптатах.

• При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

Поражение желудочно-кишечного тракта

• Гипотония пищевода проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.

• Стриктура или сужение просвета нижней трети пищевода приводит к невозможности приёма твердой пищи.

• Гипотония желудка - боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.

• Желудочное кровотечение - редкое, но серьёзное осложнение при множественных телангиэктазиях слизистой желудка.

• Синдром мальабсорбции проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.

• Интестинальная псевдообструкция - редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитического илеуса.

• Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.

Поражение легких:

• Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) проявляется одышкой, сухим кашлем и слабостью. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана».

• Лёгочная гипертензия проявляется быстропрогрессирующей одышкой. Аускультативным признаком лёгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха

Поражение сердца:

• Проявляется аритмиями, может развиться сердечная недостаточность.

Поражение почек:

• Склеродермическая почка. Склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой ССД. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются: остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, злокачественная артериальная гипертензия.

Поражение нервной системы:

• Тригеминальная сенсорная невропатия проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парестезиями. У больных диффузной формой ССД часто развивается синдром запястного канала.

• К другим проявлениям ССД относятся синдром Шёгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидит Хашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой ССД.

Диагностика:

Диагноз расценивался как достоверный при наличии большого критерия или не менее двух малых критериев. Большой критерий – это проксимальная склеродерма, т.е. типичные склеродермические изменения кожи (уплотнение, утолщение), распространяющиеся проксимально по отношению к пястно-фаланговым и плюснефаланговым суставам, а также охватывающие другие части конечностей, лицо, шею или туловище (грудь или живот); эти изменения обычно двусторонние и симметричные. Малые критерии включают три признака – склеродактилию, ишемические дигитальные рубчики на пальцах и двусторонний базальный легочный фиброз (на рентгенограмме грудной клетки).