Анатомический субстрат обезболивающего действия

Для понимания работы эндогенной опиоидной системы важны не только данные о молекулярной биологии опиатных рецепторов, но и соотнесение этих данных с анатомией и физиологией ЦНС. В частности, обезболивающее действие опиоидов надо рассматривать в рамках нейронных систем, модулирующих болевую чувствительность, и роли различных опиатных рецепторов в этих контурах.

Обезболивающее действие опиоидов обусловлено прямым торможением афферентных ноцицептивных путей, идущих от задних рогов спинного мозга, и активацией эфферентных антиноцицептивных путей, спускающихся к задним рогам из среднего мозга через ростральные вентромедиальные отделы продолговатого мозга. По ходу этих эфферентных путей (в около-водопроводном сером веществе, ретикулярной формации моста, срединных и большом ядрах шва ствола мозга, гигантоклеточном ядре ретикулярной формации в ростральных вентромедиальных отделах продолговатого мозга, а также в спинном мозге) обнаружены эндогенные опиоиды и их рецепторы, в частности μ-рецепторы и их мРНК. Сопоставление количества опиатных рецепторов (поданным исследований с мечеными лигандами) с экспрессией кодирующих их генов приводит к любопытным выводам. Например, большое количество μ-рецепторов на фоне низкой экспрессии их гена в наружных отделах задних рогов указывает на преимущественную локализацию рецепторов не в нейронах этой области, а на пресинаптических окончаниях афферентных волокон болевой чувствительности; это подтверждает и высокая концентрация мРНК μ-рецепторов в спинномозговых ганглиях. Подобное же несоответствие наблюдается в околоводопроводном сером веществе. Дельта-рецепторы и их мРНК найдены в вентральных и вентролатеральных отделах околоводопроводного серого вещества, в ретикулярной формации моста и гигантоклеточном ядре ретикулярной формации, однако их мало в срединных и большом ядрах шва. Как и в случае μ-реЦепторов, в задних рогах обнаружено большое количество 6-рецепторов в отсутствие их мРНК, что указывает на важную роль пресинаптических 6-рецепторов в обезболивании на уровне спинного мозга. Каппа-рецепторы и их мРНК широко представлены в околоводопроводном сером веществе, ретикулярной формации моста, срединных и большом ядрах шва и гигантоклеточном ядре ретикулярной формации. Эти рецепторы содержатся и в задних рогах, но концентрация их мРНК там опять-таки низка. В спинномозговых ганглиях найдены мРНК всех трех рецепторов, причем в различных типах клеток: мРНК μ-рецепторов содержится в крупных и средних нейронах, мРНК 6-рецепторов — в крупных нейронах, а мРНК к-рецепторов — в мелких и средних нейронах. Возможно, такая разная локализация соответствует и различиям в модуляции болевой чувствительности, опосредованной этими рецепторами.

Нередко μ- и к-рецепторы располагаются в одних и тех же структурах эфферентных антиноцицептивных путей, тогда как локализация δ-рецепторов иная, особенно в околоводопроводном сером веществе, срединных и большом ядрах шва. Подобное отделение μ- и к-рецепторов от δ-рецепторов наблюдается и в таламусе, что указывает на возможное взаимодействие μ- и к-рецепторов при модуляции передачи импульсов от высших ноцицептивных центров. Стимуляторы μ-рецепторов всегда вызывают обезболивание, но стимуляторы к-рецепторов могут оказывать и обратное действие. По-видимому, это связано с функциональным антагонизмом μ- и к-рецепторов, что согласуется с данными о сходстве их локализации. Очевидно, в стволе мозга стимуляторы к-рецепторов оказывают действие, противоположное действию стимуляторов μ-рецепторов. Первые вызывают гиперполяризацию нейронов ростральных вентромедиальных отделов продолговатого мозга, а вторые — их деполяризацию; введение в эту область стимулятора к-рецепторов устраняет обезболивание, вызываемое инъекцией стимулятора μ-рецепторов.

Как уже говорилось, в задних рогах спинного мозга много опиатных рецепторов при минимальном количестве их мРНК, содержание которой высоко в спинномозговых ганглиях. Это означает, что обезболивающее действие опиоидов на этом уровне может быть преимущественно пресинаптическим. В частности, клиническое значение может иметь торможение выброса тахикининов: известно, что опиоиды уменьшают вызываемое болью выделение тахикининов из афферентных ноцицептивных волокон спинномозговых нервов. Впрочем, этот механизм был поставлен под сомнение, когда выяснилось, что интратекальное введение высоких доз опиоидов снижает выделение тахикининов не более чем на 20%. Таким образом, хотя опиоиды способны уменьшать выброс тахикининов из афферентных волокон, это оказывает лишь небольшое влияние на вставочные нейроны ноцицептивных путей. Либо тахикинины не играют существенной роли в болевой чувствительности и действии опиоидов, либо, вопреки данным о локализации опиатных рецепторов, эффект опиоидов осуществляется не на пресинаптическом уровне.

Значительный прогресс достигнут и в изучении механизма действия опиоидов в переднем мозге. Известно, что обезболивающий эффект во многом реализуется на уровне нисходящих стволовых путей, но до конца не ясно, какую роль в обезболивающем эффекте играет влияние опиоидов на передний мозг и насколько оно зависит от действия на нисходящие стволовые пути.

Одновременное введение морфина в область спинного мозга и ствола мозга усиливает обезболивающий эффект: общая доза может быть в 10 раз меньше, чем при обезболивании только на одном уровне. Этот синергизм имеет особую природу, отличную от механизма обезболивания на уровне ствола мозга. Кроме того, стимуляторы μ-рецепторов усиливают эффекты друг друга и стимуляторов 5-рецепторов на уровне ствола мозга при одновременном введении этих веществ в околоводопроводное серое вещество, голубоватое место и большое ядро шва.