3.3 Острые отравления вальпроевой кислотой.

Препараты вальпроевой кислоты являются основными средствами лечения большинства видов эпилепсии, отравления редко бывают тяжелыми ввиду значительного диапазона терапевтических и токсических доз. Однако массивные отравления сопровождаются глубоким коматозным состоянием, судорожным синдромом и высокой вероятностью летального исхода.

Токсикокинетика. Наивысшая концентрация в плазме достигается в течение 6 ч., но при отравлении пролонгированными формами может расти до 24 ч. Связь с белком достигает 90%, однако снижается при массивных отравлениях – при концентрации в крови более 150 мкг/мл связь с белком 54 – 70%, более 30 мкг/мл – 35%. Препарат водорастворимый, объем распределения 0,1 – 0,5 л/кг. Вальпроевая кислота на 95% метаболизируется в печени, период полувыведения от 6 до 21,5 ч., при отравлении пролонгированными формами препарата увеличивается до 30 ч. и более. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови 50 – 120 мкг/мл.

Механизм действия. Вальпроевая кислота ингибирует вольтаж-зависимые натриевые каналы и уменьшает ток кальция через Т-тип кальциевых каналов, уменьшая тем самым нейрональную пейсмекерную активность. Увеличение концентрации ГАМК в структурах головного мозга достигается увеличением синтеза, угнетением метаболизма и обратного захвата ГАМК нервными окончаниями.

Клиника отравления.

Классификация по степеням тяжести представлена в таблице:

Степень тяжести	Особенности анамнеза, клиники и лабораторные данные
Легкая	Концентрация в крови до 450 мкг/мл. Сон, атаксия, тошнота, рвота.
Средняя	Концентрация в крови 450 - 850 мкг/мл. Оглушение или поверхностная кома.
Тяжелая	Концентрация в крови >850 мкг/мл. Кома, миоз, дыхательная недостаточность. Возможен шок (25% больных), судорожный синдром, отек головного мозга. При отеке мозга описаны случаи анизокории и картина на КТ, напоминающая субарахноидальное кровоизлияние. Характерно повышение уровня аммиака в крови. Гепатопатия возможна, но более характерна при длительном приеме вальпроевой кислоты. Метаболические нарушения при средней и тяжелой степени тяжести включают гипернатриемию (18,5% больных), увеличение анионного интервала (26% больных), гипокальциемию (83% больных). В редких случаях наблюдается острая почечная недостаточность. Тромбоцитопения фиксировалась у 8% больных, лейкопения – у 3%.

Лечение на догоспитальном этапе:

Легкая степень тяжести. При экспозиции до 2 ч. – ЗПЖ, энтеросорбция активированным углем 10 г. Возможно ухудшение состояния (кома, ОДН) во время транспортировки. Повышение концентрации яда в крови при отравлении пролонгированной формой возможно до 24 ч. с момента отравления.

Средняя степень тяжести. ЗПЖ и энтеросорбция только после интубации трахеи (при экспозиции до 12 ч.) или не проводить. Возможно ухудшение состояния во время транспортировки.

Тяжелая степень тяжести. Интубация трахеи, ИВЛ. После интубации трахеи - ЗПЖ и энтеросорбция (при экспозиции до 12 ч.). Инфузия раствора Рингера или стерофундин 5 – 10 мл/кг, при гипотензии дополнительно гелофузин 5 – 10 мл/кг. При неэффективности – инотропная поддержка миокарда (предпочтительнее добутамин или норадреналин).

Госпитализация обязательна во всех случаях отравлений вальпроатами средней и тяжелой степени тяжести, а также при отравлении легкой степени и экспозиции до 12 ч. с момента отравления, ввиду возможного ухудшения состояния больного, а также во всех случаях суицидальных отравлений.

Лечение в стационаре:

Легкая степень тяжести. ЗПЖ при экспозиции до 2 ч., если не сделано на догоспитальном этапе. Энтеросорбция (акт.уголь 10 г внутрь) при экспозиции до 8 ч. Наблюдение не менее суток. Рентгенография легких. ЭКГ.

Средняя степень тяжести. ЗПЖ при экспозиции до 12 ч., если не сделано на догоспитальном этапе и энтеросорбция (акт.уголь 25 г) при условии интубированной трахеи. Инфузионная терапия 100 мл/кг за первые сутки, контроль КОС и электролитов крови. Наблюдение не менее 2 суток. Рентгенография легких. ЭКГ.

Тяжелая степень тяжести. ИВЛ. ЗПЖ при экспозиции до 12 ч., если не сделано на догоспитальном этапе. Энтеросорбция акт.уголь 25 г, повторить через 6 ч. Кишечный лаваж (макрогол) начать через 1 ч. после введения первой дозы активированного угля. Инфузионная терапия для восполнения ОЦК, с последующим проведением форсированного диуреза с ощелачиванием мочи до рh 8, контроль КОС (ph крови не более 7,5) и электролитов крови. Мониторинг ритма и гемодинамики. Судороги купировать бензодиазепиновыми производными. При наличии в клинике комы с дыхательной недостаточностью или (и) судорожного синдрома, отека мозга, в сочетании с уровнем вальпроевой кислоты в крови > 850 мкг/мл (если количественное определение возможно) – показан гемодиализ 6 ч. или сочетание гемодиализа и гемосорбции, или гемодиализ на высокопоточных колонках. При нестабильной гемодинамике и вышеуказанных показаниях – продленная низкопоточная гемодиафильтрация 12-18 ч. Экстракорпоральная детоксикация укорачивает период полувыведения вальпроевой кислоты в 8 – 10 раз. Рентгенография легких. ЭКГ.

После восстановления сознания требуется консультация психиатра независимо от степени тяжести отравления.

Антидотная терапия. ЛКарнитин внутрь 50 – 100 мг/кг в день за 4 приема с интервалом 6 ч. (до 3 г в день) 4 дня. Показан при отравлении средней и тяжелой степени тяжести. Побочные эффекты – возможны тошнота и рвота.