VI. Современные представления о процессе мочеобразования. Механизмы мочеобразования. Причины и возможные последствия их нарушений.

Процесс образования конечной мочи является результатом 3 последовательных процессов: 1) клубочковой или гломерулярной фильтрации (ультрафильтрации безбелковой жидкости из плазмы крови в капсулу почечного клубочка с образованием первичной мочи); 2) канальцевой реабсорбции (КР) - обратного всасывания профильтровавшихся веществ и воды; 3) канальцевой секреции (КС) -переноса веществ из крови в просвет канальцев, минуя почечный фильтр.

Клубочковая фильтрация (КФ). В капиллярах клубочков почечного тельца происходит фильтрация из плазмы крови воды с растворенными в ней органическими и неорганическими веществами. Образуется первичная моча, которая поступает в капсулу почечного клубочка и оттуда - в канальцы почек. По химическому составу она сходна с плазмой крови, но в ней нет ФЭК и высокомолекулярных белков. КФ представляет собой избирательное прохождение молекулярных структур через мембрану капсулы за счет разрешающей размерной способности, т.е. своих размеров. Фильтрующая мембрана (фильтрационный барьер), через которую проходит жидкость из просвета капилляра в полость капсулы клубочка, состоит из 3 слоев: 1) эндотелиальных клеток капилляров, 2) базальной мембраны и эпителиальных клеток висцерального (внутреннего) листка капсулы - подоцитов.

Эндотелиоциты истончены (кроме области ядра), толщина цитоплазмы в боковых частях <50 нм. Клетки имеют круглые поры размером 50-100 нм, которые занимают до 30% поверхности. При нормальном кровотоке крупные белки образуют на поверхности пор барьерный слой, который затрудняет прохождение через них ФЭК и альбуминов. Другие компоненты плазмы крови и вода свободно достигают базальной мембраны, толщина которой у человека составляет 250-400 нм. Базальная мембрана состоит из центрального и двух периферических слоев. Диаметр пор в ней не превышает 6 нм, что препятствует прохождению молекул с большим размером. Подоциты обращены в просвет капсулы клубочка и имеют отростки - «ножки», которыми прикрепляются к базальной мембране. Базальная мембрана и щелевые мембраны между «ножками» ограничивают фильтрацию веществ, диаметр молекул которых больше 6,4 нм (а радиус превышает 3,2 нм). Поэтому в просвет нефрона свободно проникает инулин (r = 1,48), до 22 % яичного альбумина (r =2,85 нм), 3% Hb (r =3,25 нм) и < 1 % сывороточного альбумина (r =3,55 нм).

Важно! Прохождению белков через клубочковый фильтр также препятствуют отрицательно заряженные молекулы - полианионы, входящие в состав вещества базальной мембраны, и сиалогликопротеиды в выстилке, лежащей на поверхности подоцитов и между их «ножками». Ограничение для фильтрации белков, имеющих отрицательный заряд, обусловлено размером пор клубочкового фильтра и их электронегативностью.

Следует знать! Состав клубочкового фильтрата зависит от свойств эпителиального барьера и базальной мембраны. Естественно, размер и свойства пор фильтрационного барьера вариабельны, поэтому в обычных условиях в ультрафильтрате обнаруживаются лишь следы белковых фракций, характерных для плазмы крови. Прохождение достаточно крупных молекул через поры зависит не только от их размера, но и конфигурации молекулы, ее пространственного соответствия форме поры.

Важно! Процесс КФ обусловлен разностью между гидростатическим Р крови в капиллярах клубочков (около 70 мм рт. ст.), гидростатическим Р в полости капсулы клубочка (20 мм рт. ст.) и онкотическим Р белков плазмы крови (30 мм рт. ст.). Он реализуется лишь в том случае, если Р крови в капиллярах клубочков превышает сумму онкотического Р белков плазмы и Р жидкости в капсуле клубочка.

Эффективное фильтрационное Р, определяющее СКФ, составляет 20 мм рт. ст.

К ↓ КФ приводят: 1) ↓ числа функционирующих клубочков; 2) ↓ проницаемости фильтрующей мембраны вследствие утолщения, реорганизации, прорастания соединительной тканью, осаждения на ней иммунных комплексов, ауто-АТ; 3) склеротические изменения в приносящих артериолах и междолевых сосудах; 4) ↑ Р в полости капсулы Шумлянского-Боумена по причине ↑ внутрипочечного Р (при отеке интерстиция или нарушения проходимости канальцев и МВП); 5) ↓ системного Р крови (при ↓ систолического А/Д ниже 50 мм рт. ст. КФ прекращается полностью); 6) ↑ онкотического Р плазмы (при введении белковых препаратов или сгущении крови). Гипотензивные состояния (артериальная гипотензия, коллапс), гиповолемические синдромы (кровопотеря, обезвоживание), ишемия почки (почек) сопровождаются ↓ эффективного фильтрационного Р, что обусловливает ↓ V клубочкового фильтрата.

↑ V КФ может иметь место при ↑ гидростатического и фильтрационного Р в клубочковых капиллярах в условиях: 1) Гипоонкии крови на фоне гипопротеинемии (при нарушении функций печени, белковом голодании, длительной протеинурии, гемодилюции); 2) ↑ проницаемости клубочковой мембраны под действием медиаторов воспаления, аллергии и др. (иммунных комплексов, ауто-АТ, продуктов ПОЛ, кининов, гистамина, гидролаз); 3) Рефлекторного ↑ тонуса отводящей и (или) расслабления приводящей артериолы (при гиперкатехоламинемии, АГ, 1-й стадии лихорадки и др.).

Изменение КФ не всегда сопровождается изменением диуреза, так как окончательный V мочи зависит во многом от выраженности КР жидкости.

Следует знать! В норме у мужчин в обеих почках СКФ на 1,73 м² составляет около 125 мл/мин, у женщин - приблизительно 110 мл/мин.

Канальцевая реабсорбция. В обычных условиях в почке человека за сутки образуется до 180 л фильтрата, а выделяется 1,0-1,5 л конечной или вторичной мочи, которая по своему составу резко отличается от первичной. В ней нет ФЭК, глюкозы, аминокислот, некоторых солей и значительной части воды, которые всасываются в почечных канальцах.

В проксимальном сегменте нефрона полностью реабсорбируются органические соединения (глюкоза, аминокислоты, белок, мочевина, витамины, лактаты), значительное количество ионов Na⁺, Cl^–, бикарбонатов, фосфаты, микроэлементы, вода. В последующих отделах нефрона всасываются преимущественно электролиты (Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺) и жидкость. Благодаря КР V первичной мочи в проксимальном канальце ↓ и в начальный отдел петли нефрона поступает около 1/3 профильтровавшейся в клубочках жидкости. Из всего профильтровавшегося Na⁺ в петле нефрона реабсорбируется до 25% катиона, в дистальном извитом канальце - около 9% и менее 1% - собирательных трубках.

Важно! Реабсорбция в дистальном сегменте характеризуется тем, что клетки переносят меньшее, чем в проксимальном канальце, количество ионов, но против большего градиента концентрации. В конечной моче концентрация Na⁺ может снижаться до 1 ммоль/л по сравнению со 140 ммоль/л в плазме крови. Проницаемость мембраны для воды в конечных частях дистального сегмента нефрона и собирательных трубках регулируется АДГ, а величина проницаемости изменяется в зависимости от функционального состояния организма (факультативная реабсорбция). Факультативная реабсорбция воды зависит от осмотической проницаемости канальцевой стенки, величины осмотического градиента и скорости движения жидкости по канальцу!!

Следует знать! В проксимальном отделе нефрона реабсорбция Na⁺, К⁺, Cl^– и других веществ происходит через высокопроницаемую для воды мембрану стенки канальца. Напротив, в толстом восходящем отделе петли нефрона, дистальных извитых канальцах и собирательных трубках реабсорбция ионов и воды осуществляется через малопроницаемую для воды стенку канальца.

Под влиянием импульсов, по ступающих по эфферентным нервам, и при действии БАВ реабсорбция Na⁺ и Cl^– регулируется в проксимальном отделе нефрона. Это особенно отчетливо проявляется в случае ↑ V крови и внеклеточной жидкости, когда ↓ реабсорбции в проксимальном канальце способствует усилению экскреции ионов и воды и тем самым - во становлению водно-солевого равновесия.

Для характеристики всасывания веществ в канальцах существенное значение имеет представление о пороге выведения. Это такая концентрация вещества в плазме крови (и в клубочковом фильтрате), при достижении которой нарушается его реабсорбция и начинается экскреция со вторичной мочой (напр., глюкозурия наступает, когда уровень ГПК превышает 10 ммоль/л). Непороговые вещества выделяются при любой их концентрации в плазме крови и ультрафильтрате (напр., инулин, маннитол).

Механизмы канальцевой реабрбции. Обратное всасывание различных веществ в канальцах обеспечивается активным и пассивным транспортом. Если вещество реабсорбируется против электрохимического и концентрационного градиентов, процесс называется активным транспортом.

Различают два вида активного транспорта: 1) первично-активный; 2) вторично-активный. Первично-активный транспорт связан с переносом вещества против электрохимического градиента за счет энергии клеточного метаболизма (напр., транспорт ионов Na⁺ при участии Na⁺, К⁺-АТФазы, использующей энергию АТФ).

При первично-активном транспорте ион Na⁺ из просвета канальца входит в эпителиальную клетку через его апикальную мембрану по натриевому каналу или при участии переносчика. Это происходит благодаря меньшей по сравнению с просветом канальца концентрации Na⁺ в цито плазме клетки! Внутренняя часть клетки заряжена отрицательно и положительно заряженный Na⁺ поступает в клетку по градиенту потенциала, движется в сторону базальной мембраны, через которую натриевым насосом выбрасывается в межклеточную жидкость. Просвет проксимального и дистального канальцев электроотрицателен, а в крови и во внеклеточной жидкости концентрация Na⁺ выше, чем в канальцевой жидкости, поэтому реабсорбция Na⁺ осуществляется активно (с использованием энергии АТФ) против градиента электрохимического потенциала при участи Na⁺, К⁺-АТФазы, которая находится в базальной и латеральных мембранах клетки. Фермент может угнетаться сердечными гликозидами (строфантином, уабаином), а натриевые каналы - амилоридом и триамтереном, что может блокировать реабсорбцию Na⁺.

В реабсорбции гидрокарбоната важная роль принадлежит ферменту карбоангидразе, ингибитором которого является ацетазоламид - он прекращает реабсорбцию гидрокарбоната и тот экскретируется с мочой.

Вторично-активным называется перенос вещества против концентрационного градиента, но без затраты энергии клетки непосредственно на этот процесс (напр., реабсорбция глюкозы, аминокислот и др.). Из просвета канальца указанные вещества поступают в клетки проксимального канальца с помощью специального переносчика, который присоединяет ион Na⁺. Комплекс (переносчик + органическое вещество + Na⁺) способствует перемещению вещества через мембрану щеточной каемки и его поступлению внутрь клетки.

Важно! Движущей силой переноса вещества через апикальную плазматическую мембрану служит меньшая по сравнению с просветом канальца концентрация Na⁺ в цито плазме клетки! Градиент концентрации Na⁺ обусловлен непрестанным активным выведением Na⁺ из клетки во внеклеточную жидкость с помощью Na⁺, К⁺-АТФазы, локализованной в латеральных и базальной мембранах.

Следует знать! Реабсорбция воды, Cl^– и некоторых других ионов, мочевины осуществляется с помощью пассивного транспорта - по электрохимическому, концентрационному или осмотическому градиенту!

Примером пассивного транспорта является реабсорбция в дистальном извитом канальце Cl^– по электрохимическому гра диенту, создаваемому активным транспортом Na⁺.

По осмотическому градиенту транспортируется вода, причем скорость ее всасывания зависит от осмотической проницаемости стенки канальца и разности концентрации осмотически активных веществ по обеим сторонам его стенки. В содержимом проксимального канальца вследствие всасывания воды и растворенных в ней веществ растет концентрация мочевины, часть которой по концентрационному градиенту реабсорбируется в кровь.

Фильтруемая глюкоза практически полностью реабсорбируется клетками проксимального канальца. Процесс обратного всасывания глюкозы осуществляется против высокого концентрационного градиента и является вторично-активным. В апикальной мембране клетки глюкоза соединяется с переносчиком, который связывается с Na⁺, и данный комплекс транспортируется через апикальную мембрану в цитоплазму. Апикальная мембрана отличается высокой селективностью и односторонней проницаемостью и не пропускает ни глюкозу, ни Na⁺ обратно из клетки в просвет канальца. Данные вещества движутся к основанию клетки по градиенту концентрации. Перенос глюкозы из клетки в кровь через базальную мембрану носит характер облегченной диффузии, а Na⁺, как уже отмечалось выше, удаляется находящимся в мембране натриевым насосом.

Аминокислоты реабсорбируются клетками проксимального канальца. Для этого предусмотрены 4 системы транспорта: для нейтральных, двуосновных, дикарбоксильных аминокислот и иминокислот. Каждая из этих систем обеспечивает всасывание аминокислот одной группы (напр., система реабсорб ции двуосновных аминокислот участвует во всасывании лизина, аргинина, орнитина). Системы транспорта аминокислот контролируются раздельными генетическими механизмами, нарушение которых сопровождается аминоацидурией.

На выделение с мочой слабых оснований, кислот, барбитуратов и других лекарственных веществ влияет процесс «неионной диффузии», который особенно сказывается в дистальных канальцах и собирательных трубках.

Слабые кислоты и основания в зависимости от рН среды могут находиться в 2 фор мах - неионизированной и ионизированной. Клеточные мембраны более проницаемы для первых. Многие слабые кислоты с большей скоростью экскретируются с щелочной мочой, а слабые основания, напротив, - с кислой. Степень ионизации оснований ↑ в кислой среде, но ↓ в щелочной. В неионизированном состоянии эти вещества через липиды мембран проникают в клетки, а затем в плазму крови, т. е. реабсорбируются. Если значение рН канальцевой жидкости сдвинуто в кислую сторону, то основания ионизируются, плохо всасываются и экскретируются с мочой.

Важно! Реабсорбция большей части профильтровавшегося белка осуществляется клетками проксимальных канальцев посредством пиноцитоза. Белковые молекулы адсорбируются на поверхности апикальной мембраны клетки, которая участвует в образовании пиноцитозной вакуоли. Вблизи ядра вакуоли сливаются с лизосомами. Захваченные белки расщепляются лизосомальными ферментами и образовавшиеся аминокислоты и дипептиды удаляются в кровь через базальную плазматическую мембрану. Другая часть белков переносится в кровь в неизмененном виде, с помощью переносчиков, не подвергаясь гидролизу.

Следует знать! У мужчин максимальный канальцевый транспорт глюкозы = 375 мг/мин, а у женщин - 303 мг/мин при расчете на 1,73 м² поверхности тела.

Канальцевая секреция. Выделение из организма органических кислот, оснований, ионов К⁺, Н⁺ осуществляется путем их секреции из крови в просвет канальца против концентрационного и электрохимического градиентов.

Следует знать! Секреция органических кислот (феноловый красный, ПАГ, диодраст, пенициллин) и органических оснований (холин) происходит в проксимальном сегменте нефрона, ионы К⁺ секретируются в конечных частях дистального сегмента и собирательных трубках.

Механизм секреции органических кислот. При введении ПАГ в кровь человека ее выделение с мочой зависит от фильтрации в клубочках и секреции клетками канальцев. Когда секреция ПАГ достигает максимального уровня, она становится постоянной и не зависит от содержания ПАГ в плазме крови. Принцип секреторного процесса при транспорте органических соединений состоит в том, что в мембране клетки проксимального канальца, обращенной к интерстициальной жидкости, имеется переносчик, обладающий высоким сродством к ПАГ. Ими образуется комплекс переносчик-ПАГ, который обеспечивает перемещение ПАГ через мембрану. На внутренней поверхности клетки ПАГ освобождается в цитоплазму. При этом перенос чик снова приобретает способность перемещаться к внешней поверхности мембраны и соединяться с новой молекулой ПАГ.

Механизм транспорта состоит в том, что переносчик обменивает ПАГ на а-кетоглутарат на базальной плазматической мембране клетки проксимального канальца. Угнетение дыхания цианидами, разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в присутствии динитрофенола ↓ и прекращают секрецию.

Важно! Уровень секреции зависит от числа переносчиков в мембране. Секреция ПАГ ↑ пропорционально увеличению концентрации ПАГ в крови до тех пор, пока все молекулы переносчика не насыщаются ПАГ. Поступившая в клетку ПАГ движется по цитоплазме к апикальной мембране и с помощью имеющегося в ней специального механизма выделяется в просвет канальца.

Важно! Способность клеток почки к секреции органических кислот и оснований носит адаптивный характер. Если в течение нескольких дней часто инъециро вать ПАГ (или пенициллин), то интенсивность секреции ↑. Это обусловлено тем, что в клетках проксимальных канальцев при участии систем белкового синтеза вырабатываются вещества, являющиеся необходимыми компонентами процесса переноса через мембрану органических веществ.

Подобно секреции органических кислот, в проксимальном сегменте нефрона происходит секреция органических оснований (напр., холина). При этом системы секреции кислот и оснований функционируют независимо друг от друга,.

Транспорт в нефроне К⁺ характеризуется тем, что К⁺ не только подвергается обратному всасыванию, но и секретируется клетками эпителия конечных отделов нефрона и собирательных трубок.

При дефиците К⁺ в организме клетки конечных отделов нефрона и собирательных трубок прекращают секрецию К⁺ и только реабсорбируют его из канальцевой жидкости. В этом случае К⁺ из просвета канальца транспортируется через апикальную плазматическую мембрану внутрь клетки, движется по цитоплазме в сторону основания клетки и через базальную плазматическую мембрану поступает в тканевую жидкость, а затем в кровь.

При избытке К⁺ в организме система регуляции стимулирует его секрецию клетками канальцев. При этом ион К⁺ поступает в клетку в обмен на Na⁺ через базальную плазматическую мембрану с помощью Na- К насоса, который удаляет Na⁺ из клетки. ↑ проницаемость для К⁺ апикальной мембраны клетки, обращенной в просвет канальца - появляются «каналы», по которым К⁺ по градиенту концентрации может вы ходить из клетки.

Важно! Скорость секреции К⁺ зависит от его внутриклеточной концентрации, проницаемости для К⁺ апикальной мембраны клетки и градиента электрохимического потенциала этой мембраны: чем больше электроотрицательность апикальной мембраны, тем выше уровень секреции. При введении в кровь и поступлении в просвет канальца слабо реабсорбируемых анионов (напр., сульфатов), секреция К⁺ ↑.

Следует знать! Величина максимального канальцевого транспорта ПАГ у человека составляет 80 мг/мин на 1,73 м² поверхности тела.

Важно! ↓ эффективности канальцевой реабсорбции происходит при различных наследственных и приобретенных тубулопатиях, ферментопатиях, дефектах систем трансэпителиального переноса веществ, мембранопатиях эпителия и базальных мембран канальцев, дистрофических изменениях эпителия, структурных изменениях в окружающем интерстиции и расстройствах эндокринной регуляции. При преимущественном повреждении проксимальных отделов нефрона нарушается канальцевая реабсорбция органических соединений (глюкозы, аминокислот, белка, мочевины, лактата), бикарбонатов, фосфатов, ионов Cl^–, K⁺, при повреждениях дистальных отделов - реабсорбция ионов Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, воды.