Гем. болезнь, Гемостаз и Вит. К

ГЕМОСТАЗ

Система свертывания крови Необходимое условие жизнедеятельности организма— жидкое состояние крови. Это условие создает

система свертывания (гемокоагуляции), поддерживающая кровь в жидком состоянии, препятствующая тромбообразованию, предотвращающая кровоточивость и обеспечивающая остановку геморрагий.

Основные компоненты системы гемокоагуляции включают:

●​ Сосудистое звено гемостаза. В физиологических условиях тромбоциты не фиксируются к эндотелиальным клеткам сосудистой стенки, т.к. они вырабатывают простациклин, угнетающий функции тромбоцитов. При нарушении целостности сосудистой стенки формируется тромб.

●​ Тромбоцитарное звено обеспечивает адгезию и агрегацию тромбоцитов. + тромбоциты содержат

●​ Плазменное звено – факторы свертывания: -​ I фактор — фибриноген (Ia фибрин);

-​ II фактор — протромбин (IIa тромбин) — К-витаминзависимый; -​ III фактор — тромбопластин;

-​ IV фактор — ионы Са2+;

-​ V фактор — проакцелерин (Va - акцелерин);

-​ VI фактор — акцелерин (активная форма V-го фактора свёртывания) – исключен из классификации;

-​ VII фактор — проконвертин — К-витаминзависимый;

-​ VIII фактор — антигемофильный глобулин-A (фактор Виллебранда);

-​ IX фактор — антигемофильный глобулин-B (фактор Кристмаса) — К-витаминзависимый;

-​ X фактор — фактор Стюарта-Прауэра — К-витаминзависимый;

-​ XI фактор — антигемофильный глобулин-C / плазменный предш-к тромбопластина (ф. Розенталя);

-​ XII фактор — фактор контакта (фактор Хагемана);

-​ XIII фактор — фибринстабилизирующий фактор или фибриназа (фактор Лаки-Лоранда) -​ XIV фактор – прекалликреин (фактор Флетчера);

-​ XV фактор – высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцжеральда).

О нарушении плазменного звена гемостаза позволяет судить удлинение времени свертывания крови.

1

1.​ При повреждении сосудистой стенки рефлекторно – местный ангиоспазм, который ограничивает первоначальную потерю крови из раны и способствует местному накоплению гемостатических в-в.

2.​ Одновременно начинается взаимодействие крови со структурами поврежденного сосуда.

a.​ Происходит адгезия тромбоцитов к поврежденным эндотелиальным клеткам и базальной мембране, затем их агрегация.

b.​ В это время последовательно активируются плазменные факторы, превращаясь в активные энзимы,образование тромбоцитарного агрегата в зоне дефекта → обр-е сгустка крови на его основе.

c.​ Происходит сложный, многоэтапный, каскадный ферментный процесс, заканчивающийся образованием сгустка и остановкой кровотечения. Весь процесс протекает в течение 2 мин.

3.​ Далее наступает ретракция кровяного сгустка (в норме 0,3-0,5 (III-IV степень)) за счет способности тромбоцитов стягивать волокна фибрина в сгустке ↓ объем сгустка и из него «выжимается» сыворотка.

4.​ Лизис сгустка, восстановление проходимости сосуда и кровотока происходит под влиянием фибринолизина.

Показания времени свертываемости зависят от используемой методики:

●​ По Моравицу — нач 3 мин, конец 5 мин; ●​ По Бюркеру — нач 2,5 мин, конец 5,5 мин; ●​ По Фонино — нач 5 мин, конец 18 мин;

●​ По Ситковскому — нач 1,5 мин, конец 4 мин; ●​ По Ли-Уайту — нач 5 мин, конец 10 мин; ●​ По Мак-Магро — нач 8 мин, конец 12 мин.

Наиболее простой – по Моравицу — на предметное стекло наносят каплю крови, взятую из пальца (или мочки уха), после чего каждые 30 с проводят по поверхности капли стеклянной палочкой. Начало времени свертывания определяют в момент появления первой нити фибрина, тянущейся за палочкой, конец - в момент образования сгустка.

Особенности гемостаза и его патология у новорожденных

В раннем неонатальном периоде имеется физиологическое ↓:

●​ Ур. плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, Х, ХІ, и ХII);

●​ Физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С и др.);

●​ Основных компонентов фибринолиза и калликреин-кининовой системы.

Система гемостаза у новорожденного сбалансирована, но на более низком уровне, чем у старших детей и у взрослых.

●​ ↓ активности системы гемостаза у новорожденных – защитный механизм, т.к. у ребенка неизбежна активация этой системы при рождении и в 1-е часы жизни.

●​ Недоношенность приводит к более выраженному ↓ уровней прокоагулянтов и антикоагулянтов ↑ риск геморрагических и тромботических осложнений, особенно ДВС-синдрома.

На состояние системы гемостаза новорожденных значительно влияют сроки перевязки пуповины и

1-го прикладывания к груди Ранняя перевязка пуповины до полного перетекания крови из плацентарных сосудов в кровоток ребенка приводит к значительно большему ↓ К-витаминзависимых факторов свертывания к 3-4 дням жизни.

2

ВИТАМИНЫ ГРУППЫ К Витамин К – жирорастворимый, необходим для минерализации костной ткани и норм.свертывания крови.

К витаминам группы К относятся:

●​ Витамины К1 (филлохинон) – в зеленых овощных культурах, имеющих листья, ●​ Витамины К2 (менахинон) – в пище животного происхождения, + синтезируется бактериями кишечника, ●​ Витамины К3 (менадион).

Накапливается в печени. Обе его формы усваиваются с помощью желчи и солей.

Витамин К принимает участие в посттрансляционной модификации в печени белков, участвующих в свертывании крови:

●​ Фактор ІІ (протромбин),

●​ Фактор VІІ (проконвертин),

●​ Фактор ІХ (фактор Кристмаса), ●​ Фактор Х (фактор Стюарта–Прауэра),

обеспечивает их физиологическую активность, и влияет на состояние эндотелия кровеносных сосудов.

Витамин К (Микроэлемент) оказывает следующее действие на организм:

●​ Участвует в свертывании крови — регулирует норм. содержание протромбина, необходимого для остановки кровотечений и заживления ран;

●​ Способствует усвоению Са2+, здоровью костей. Филлохинон нужен для синтеза белка остеокальцина, обеспечивается плотность костной ткани;

●​ Поддерживает деятельность НС и активность ГМ; ●​ Способствует здоровому состоянию ССС. Нутриент помогает избежать кальцификации сосудов и

образования бляшек, возникающих из-за нарушений метаболизма Са2+. ↓ вероятность ИБС; ●​ ↑ ур. выработки инсулина. Филлохинон активизирует остеокальцин, необходимый для норм.работы

поджелудочной железы;

●​ Поддерживает иммунитет, + противовоспалительное действие. Благодаря иммуномодулирующим свойствам, ↑ защитные функции кожи и слизистых, способствует ↓ выраженности воспалений;

●​ Замедляет возрастные изменения. Обладает антиоксидантной активностью, питательное в-во защищает клетки от окислительного повреждения, препятствуя процессам старения.

Потребность:

Суточная норма филлохинона зависит от возраста, пола и веса.

●​ Чем ↑ масса тела, тем ↑ кол-во витамина нужно для норм.жизнедеятельности. На 1 кг веса – 1-2 мкг.

●​ Детям:

○​ С рождения до года – 2-3 мкг, ○​ От 1 года до 3 лет — 30 мкг,

○​ От 4 до 13 лет — 50-60 мкг витамина K.

○​ 14-18 лет – 75 мкг,

●​ Для женщин, в т.ч. беременных, 18+ лет — 90 мкг; Взрослым мужчинам – 120 мкг/день.

Причины дефицита витамина K:

●​ Прием АБ провоцируют дисбактериоз кишечника и убивают вырабатывающие витамин K бактерии;

●​ Лечение препаратами, блокирующими метаболизм филлохинона. При избыточном приеме лекарств–антагонистов витамина риск кровотечений;

●​ Патологии поджелудочной железы и печени, закупорка желчных протоков;

●​ Болезни, при которых нарушена всасываемость питательных в-в в кишечнике;

●​ Строгая диета, рацион с недостаточным содержанием зеленых овощей.

●​ Гиповитаминоз филлохинона у взрослых людей встречается редко, чаще у новорожденных. Питательное в-во не поступает ч/з плаценту к плоду, а грудное молоко содержит этот элемент в небольшом кол-ве.

О недостаточном уровне говорят такие признаки, как:

●​ Кровоточивость десен;

●​ Обильные, частые носовые кровотечения; ●​ Долгое заживление ран; ●​ Часто возникающие синяки, кровоподтеки;

●​ Сухая кожа, секущиеся волосы;

●​ Усталость, головокружения, слабость в мышцах; ●​ АД ниже нормы (возникает в результате потери крови);

●​ Обильные и длительные менструации у женщин;

●​ Низкая плотность костей.

3

Последствия при гиповитаминозе

●​ Ухудшение свертываемости крови, которое становится причиной частых и сильных кровотечений; ●​ Развитие остеопороза, ↑ риска переломов костей; ●​ ↓ уровня антикоагулянтов, провоцирующих тромбоз сосудов.

Повышенная дозировка витаминов К1 и К2:

●​ ↑ свертывания крови, гемолиз связанный с ↑ содержания метгемоглобина.

●​ Передозировка витамина К у новорожденных (и особенно недоношенных) может вызвать гемолитическую анемию, гепатоцеллюлярное поражение и ядерную желтуху из-за ↑ содержания билирубина в крови.

●​ Водорастворимые аналоги витамина К при передозировке вызывают гемолитическую анемию и поражение печени.

Основные источники нутриента и содержание в них витамина (мкг/100 г): Петрушка; Соевые бобы;

Шпинат; Листья свеклы; Брюссельская капуста; Зеленый лук; Листовой салат; Листья руколы, винограда; Брокколи; Белокочанная капуста; Морская капуста; Укроп; Оливковое масло; Спаржа; Сельдерей; Тыква, Зеленые томаты, Арахисовое масло, Ягоды рябины и т.д..

В животных продуктах: печень свиньи.

Для лучшего усвоения, продукты следует есть в виде салата с добавлением доп. источников жира — растительного масла.

Филлохинон не разрушается при термической обработке овощей.

4

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ Геморрагическая болезнь новорожденных (витамин-К-зависимый геморрагический синдром) –

приобретенное или врожденное заболевание новорожденных и детей 1-х месяцев жизни, обусловленное нарушением коагуляционного гемостаза (коагулопатией) и проявляющееся повышенной кровоточивостью вследствие недостаточности факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), активность которых зависит от витамина К.

Этиология и патогенез

●​ В организм витамин К поступает в виде:

○​ Витамина К1 (филлохинона) с пищевыми продуктами (с зелеными овощами, молочными продуктами, растительными маслами)

○​ Витамина К2 (менахинона), содержащегося в говяжьей печени, ○​ + Синтезируется микробиотой кишечника и всасывается в малых количествах.

●​ Витамины К1 и К2 в кишечнике преобразуются в витамин К3 (менадион), который и поступает в кровь. ●​ Витамин К – жирорастворимый витамин всасывание зависит от поступления солей желчных кислот. ●​ Циркулирующий витамин К3 поступает в ткани, где преобразуется в витамин К4 (менахинон–4) –

депонированную форму.

●​ Депонируется витамин К4 в очень низких количествах, а период полураспада витамин К-зависимых факторов свертывания очень короткий.

●​ Внутриутробно – плацентарный перенос витамина К ограничен запасы в печени новорожденных и концентрация в пуповинной крови очень низкие.

●​ Ед. источник витамина К для новорожденных – грудное молоко, адаптированная молочная смесь или ЛП (в материнском молоке витамина К1 в ср. 2-2,5 мкг/л (от 1 до 10 мкг/л), ниже, чем в молочных искусственных смесях (для доношенных детей – до 50 мкг/л; для недоношенных - до 60-100 мкг/л).

●​ Содержание витамин-К-зависимых факторов свертывания в плазме крови у здоровых доношенных

новорожденных составляет 30-60% от уровня взрослого человека.

●​ Концентрация возрастает постепенно, достигая уровня взрослого к 6-й неделе.

●​ В крови здоровых доношенных новорожденных первые 5 дней жизни отмечается ↓ уровня прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов и плазминогена.

●​ В связи с физиологич. особенностями обмена вит. К и свертывающей системы крови, новорожденные имеют склонность к развитию витамин-К-дефицитного геморрагического синдрома.

●​ ПАТОГЕНЕЗ: Нарушение синтеза Полипептидных предшественников плазменных факторов (ПППФ) и/или нарушение карбоксидлирования остатков глутаминовой к-ты ПППФ свертывания приводит к нарушению продукции фаткоров II, VII, IX, X удлинение протромбинового времени и АЧТВ.

Классификация:

●​ Первичная ГрБН – ↓ содержание вит.К у плода и после рождение поступление с молоком незначительно, а активная выработка кишечной микрофлорой начинается на 3-5 день жизни.

●​ Вторичная ГрБН – нарушение синтеза ПППФ свёртывания крови из-за заболеваний печени, длительного парентерального питания или синдрома мальабсорбции.

Клиническая картина и эпидемиология

●​ Спонтанные кровотечения любой локализации: ○​ ЖКТ (мелена, гематемезис – рвота кровью);

○​ Пупочная ранка (в т.ч. при отпадении остатка пуповины); ○​ Кожные геморрагии (экхимозы, петехии); ○​ Кровоточивость из мест инъекций;

○​ Носовые и легочные кровотечения;

○​ Кровоизлияния в органы брюшной полости; ○​ Кровоизлияния в надпочечники;

○​ Прогрессирование гематомы в месте травмы (кефалогематома, экхимозы) на фоне дефицита витамина К.

●​ Другие проявления:

○​ Анемия при значительных кровотечениях;

○​ Вторичная тромбоцитопения, в р-те массивной кровопотери;

○​ Тромбозы, т.к. при К-гиповитаминозе в печени происходит нарушение синтеза антикоагулянтов – протеинов С и S.

●​ Частота выявления ранней и классической геморрагической болезни у новорожденных, не получивших профилактику, – 0,25–1,7 %, поздней – 4,4–7,2 на 100 000 новорожденных.

5

Поздняя или ●​ Симптомы появляются в период с 8-го дня жизни до 6 месяцев, как правило, 2-12 недель. отсроченная ●​ Встречается у детей, находящихся исключительно на естественном вскармливании и не

получивших после рождения профилактику витамином К.

●​ В 50 % случаев развитие болезни связано с перенесенными болезнями, при которых нарушен метаболизм витамина К (синдром мальабсорбции, холестаз).

●​ Часто регистрируются внутричерепные кровоизлияния (50–75 %), кожные и пупочные геморрагии, кровотечения из ЖКТ и мест инъекций.

Для поздней формы характерны внутричерепные кровоизлияния:

●​ Субдуральные гематомы (40 %),

●​ Паренхиматозные (40 %), ●​ Внутрижелудочковые (10 %)

●​ Субарахноидальные (10 %) кровоизлияния.

За несколько дней до кровоизлияния в мозг более чем у 1/3 детей могут появляться экхимозы.

Факторы риска развития: (из клин. реков)

1.​ Исключительно грудное вскармливание.

2.​ Отсутствие профилактического введения витамина К сразу после рождения ребенка. 3.​ Хроническая гипоксия плода и асфиксия при рождении.

4.​ Родовая травма.

5.​ Задержка внутриутробного развития.

6.​ Роды путем операции кесарева сечения

7.​ Недоношенность.

8.​ Применение АБ широкого спектра действия.

9.​ Длительное парентеральное питание в условиях неадекватного снабжения витамином К. 10.​Заболевания и состояния ребенка, способствующие нарушению синтеза и всасывания витамина К:

●​ Синдром мальабсорбции (муковисцидоз, диарея с мальабсорбцией жиров, более 1 недели);

●​ Синдром короткой кишки;

●​ Холестаз.

11.​Прием матерью во время беременности ЛС:

●​ Антикоагулянтов непрямого действия (из группы неодикумаринов, варфарин);

●​ Противосудорожных препаратов (барбитураты, карбамазепин, фенитион и др.);

●​ Больших доз АБ широкого спектра действия (особенно цефалоспорины);

●​ Противотуберкулезных средств (изониазид, рифампицин);

●​ НПВС непосредственно перед родами (АСК, индометацин и др. тромбоцитарные ингибиторы).

12.​Преэклампсия.

13.​Заболевания матери (заболевания печени и кишечника).

Дифференциальная диагностика

Дифференцируют с заболеваниями, проявляющимися геморрагическим синдромом у новорожденных, а

также с заболеваниями, не связанными с нарушением гемостаза:

●​ Врожденными коагулопатиями;

●​ Тромбоцитопениями/тромбоцитопатиями;

●​ Диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС);

●​ Синдромом проглоченной крови; ●​ Др. причинами кровотечений (травмами, эрозиями, папилломами ЖКТ, ангиоматозом кишечника и др.).

6

Для исключения кровотечения из ЖКТ показано проведение пробы Апта-Даунера: рвотные массы с кровью или кал разводят водой и получают розовый раствор, содержащий гемоглобин. После центрифугирования 4 мл надосадочной жидкости смешивают с 1 мл 1 % раствора натрия гидроксида. (Изменение цвета жидкости

(оценка ч/з 2 мин) на коричневый – наличие гемоглобина А (материнская кровь), а сохранение розового цвета – наличие гемоглобина ребенка (щелочно-резистентный фетальный гемоглобин)).

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание:

●​ Осложняет, тяжелое теч-е инфекционных процессов, неонатального сепсиса, асфиксии, респираторного дистресс-синдрома и протекает стадийно.

●​ Хар-но сочетание кровоточивости из мест инъекций и тромбозов сосудов кожи, почек и надпочечников. ●​ В коагулограмме:

○​ ↓ II, VII, IX, X факторов,

○​ Резкое ↓ уровня I, V, VIII факторов и антитромбина III, ○​ Удлинение тромбинового времени,

○​ “+” паракоагуляционный (этаноловый) тест и обр. большое кол-во продуктов деградации фибриногена и фибрина,

●​ ОАК: тромбоцитопения.

Иммунная тромбоцитопения:

●​ В анамнезе кровоточивость у матери до и во время беременности, у новорожденного кровоточивость слизистых оболочек и пупочной ранки.

●​ ОАК: тромбоцитопения, ↑ длительности кровотечения, норм. время свертывания; ●​ Коагулограмма – нормальное время рекальцификации плазмы; ●​ Пунктат костного мозга – нормальное содержание мегакариоцитов.

●​ В крови матери антитромбоцитарные антитела.

Наследственные коагулопатии тип кровоточивости:

●​ Гематомный отсроченный тип кровоточивости из пупочной ранки, после оперативных вмешательств, инъекций хар-ся длительностью, обильностью, самостоятельно не останавливается.

●​ В анамнезе геморрагический синдром по материнской линии.

●​ ОАК нормальное кол-во тромбоцитов и длительное кровотечение, удлинение времени свертывания.

●​ Коагулограмме ↓ уровня I, VIII, IX, XI факторов свертывания и потребления протромбина.

Диагностика

Обследование при подозрении на Геморрагическую болезнь новорожденных:

1.​ ОАК с определением тромбоцитов; 2.​ Коагулограмма: фибриноген, протромбиновое время (или ПТИ, или МНО), АЧТВ, тромбиновое время.

3.​ УЗИ органов брюшной полости, почек, надпочечников; 4.​ Нейросонография (НСГ).

7

Для ГрБН характерно:

1.​ Удлинение протромбинового времени, часто в 4 раза и более, ↓ ПТИ, ↑ МНО; 2.​ Удлинение АЧТВ; 3.​ Нормальное тромбиновое время;

4.​ Нормальный уровень фибриногена и количества тромбоцитов.

Диагноз подтверждается: 1) Нормализацией ПТВ, 2) Прекращением кровотечения, после введения вит. К.

При оценке коагулограммы: Для новорожденных и недоношенных характерно гипокоагуляционная направленность плазменно-коагуляционного звена гемостаза на фоне ↑ внутрисосудистого свертывания крови и активности фибринолиза.

Диагностика скрытого дефицита К – определение уровня аномальной формы К-зависимых факторов свертывания крови PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonism) ↑ аномальных форм К-зависимых факторов свертывания – декарбоксилированная форма протромбина: PIVKA-II.

●​ 10-52% новорожденных с ↑ ур. PIVKA-II в пуповинной крови.

●​ К 3-5 дню ↑ ур. PIVKA-II у 50-60% детей на ГВ и без профилактики витамином К. ●​ При введении витамина К ур. PIVKA-II ↓ на 2-3 нед жизни.

●​ ! Не относится к основным диагностическим маркерам ГрБН!

Лечение

●​ Главная цель – прекратить кровотечение! ●​ Показана срочная госпитализация.

●​ Любому новорожденному с подозрением на ГрБН незамедлительно должен быть введен витамин К.. ●​ При кровоточивости – одновременное введение свежезамороженной плазмы и Менадиона натрия

бисульфита ("Викасол").

*Менадион – единственный зарегистр. препарат для лечения витамин-К-дефицитных кровотечений, его действие начнется ч/з 8-24 часа после введения.

○​ Правила применения 1% раствора Менадиона натрия бисульфит: -​ Вводится внутримышечно;

-​ Суточная доза:

для новорожденных - 1-1,5 мг/кг/сут (0,1-0,15 мл/кг/сут), но не более 4 мг/сут;

для детей до 1 года - 2-5 мг/сут;

-​ Кратность введения: однократно, или 2-3 р/сут.

-​ Длительность курса: от 2-3 дней до 3-4 дней. При необходимости можно повторить после 4-х дневного перерыва;

-​ Противопоказания: гиперкоагуляция, тромбоэмболия, гемолитическая болезнь новорожденных. C осторожностью - при дефиците глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы;

-​ Токсическое действие. Окисляющее действие на HbF, гемолиз, образовани метгемоглобина и телец Гейнца в эритроцитах.

○​ Свежезамороженная плазма (10-15 мл/кг). Трансфузия должна быть начата в теч. 1 часа после ее размораживания и продолжаться не более 4 часов.

●​ Концентрированный препарат протромбинового комплекса (вместо плазмы). Назначение его должно быть мониторировано из-за риска тромбоэмболических осложнений.

Дальнейшее ведение (GPPs)

●​ Новорожденный с ГрБН после стабилизации состояния и прекращения кровотечения должен быть переведен на 2-й этап выхаживания для дальнейшего обследования и лечения.

●​ Вакцинация (гепатит В и туберкулез) детям с ГрБН в периоде новорожденности не рекомендуется.

●​ Новорожденные, перенесшие ГрБН, подлежат стандартной диспансеризации на амбулаторном этапе.

Прогноз

●​ При отсутствии легочного кровотечения и внутричерепных кровоизлияний, — благоприятный.

●​ При наличии внутричерепного кровоизлияния — определяется локализацией и выраженностью. ●​ Смертность при поздней ГрБН при развитии внутричерепных кровоизлияний –15-20 %, а

неблагоприятные отдаленные последствия (двиг. и интеллектуальный дефицит) в 20-50 % .

8