Биология Модуль 2

Геномные мутации –изменения числа хромосом. Виды геномных мутаций:

Полиплоидия (2п + п). Тотальная летальна, мозаичные формы жизнеспособны – 46,ХХ/92,ХХХХ. Гетероплоидия:

1.Моносомия (2n–1), по всем аутосомам и 45,У0 – летальны. 45,Х0 с. Шерешевского-Тернера, (1:2500 среди девочек).

2.Трисомия (2n+1):

С. Дауна 47,212121(1:700) С. Патау 47,131313(1:4000)

С. Клайнфельтера 47,ХХУ (1:700)

С. Трисомия – Х47,ХХХ (1:1000).

3. Полисомия (2n+ 2, 3....). Совместима с жизнью только по половым хромосомам, например 48,ХХХУ. Механизмы геномных мутаций.

1.Нерасхождение хромосом в анафазе митоза или мейоза.

2.Утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания». Приводит к мозаицизму – 46,ХХ/45,ХО.

3.Наличие в клетках, вступающих в мейоз или митоз, хромосомных мутаций. Полиплоидизация (3n, 4nи т.д.): а) двойное оплодотворение,

б) отсутствие 1-го мейотического деления и образование диплоидных гамет.

Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом

Фенотипический эффект у потомства при нерасхождении половых хромосом в анафазе I мейоза у одного из родителей.

Методы изучения генетики. 24. Человек как объект генетического анализа

Задачи медицинской генетики:

1.Выявление причин возникновения наследственных признаков генные, хромосомные и геномные мутации).

2.Изучение характера их наследования в семьях.

3.Изучение распространения наследственных признаков болезней в популяциях человека.

Особенности человека как объекта генетических исследований.

1.У человека не моет быть произведено искусственно направленного скрещивания в интересах исследователя.

2.Низкая плодовитость делает невозможным применение статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары родителей.

3.Редкая смена поколений (через 25 лет), при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколений.

4.Наличие в геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин, 24 у мужчин).

5.Высокая степень фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.

6.Хорошая изученность фенотипа

Методы генетики человека.

1.Генеалогический (клинико-генеалогический)

2.Цитогенетический

3.Биохимический

4.ДНК-диагностика 5 Близнецовый

5.Дерматоглифика

6.Популяционно-статистический

7.Методы генетики соматических клеток

25. Генеалогический метод. Этапы, задачи, показания к применению

Генеалогический метод –прослеживание передачи признака (болезни) среди родственников пробанда в нескольких поколениях. Пробанд –член семьи (нередко это больной),

впервые обратившийся к врачу и по отношению, к которому составляется родословная

Этапы генеалогического метода.

1.Сбор сведений о наличии анализируемого признака у родственников пробанда и составление легенды. 2.Графическое изображение родословной с указанием родственных связей и наличии анализируемого признака у членов семьи.

3.Анализ родословной - определение, к какой группе болезней относится анализируемая патология. а) Если схема родословной по требуемым показателям

соответствует основным характеристикам схем родословных по А-Д, А-Р или Х-сцепленным заболеваниям, то есть основание полагать, что анализируемая болезнь моногенная;

-при А-Д типе наследования признак (болезнь) встречается в каждом поколении (наследование по вертикали). Соотношение больных и здоровых 1:1. Соотношение больных и здоровых мужского и женского пола примерно равное. Гомозиготы могут рождаться у двух больных родителей.

-При А-Р типе наследования признак встречается не в каждом поколении (наследование по горизонтали), родители больных детей гетерозиготы. Соотношение больных и здоровых мужского и женского пола примерно равное.

-При Х-Д типе наследования могут болеть и мужчины и женщины, но больных женщин примерно в 2 раза больше, чем мужчин

-При Х-Р типе наследования больны мальчики,получившие Х-хромосому с измененным геном от матери (она - носительница или кондуктор). У больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери.

-При Y- типе наследования патология встречается только у лиц мужского пола, которую они передают всем своим сыновьям.

б) Если родословная не похожа ни на одну из родословных моногенных болезней, то анализируемая болезнь или наследственная - хромосомная (для подтверждения необходимо

исследовать кариотип), или МФБ (исследовать генетические марлеры, проанализировать средовые факторы и др.), или фенокопия наследственной болезни (необходим анализ средовых факторов).

Основные задачи генеалогического метода. 1.Установление наследственного характера анализируемого признака (дифференциальная диагностика наследственной болезни и ее фенокопии).

2.Определение типа наследования.

3.Генетическое и фенотипическое прогнозирование (определение степени риска появления признака-болезни у потомков). 4.Картирование хромосом, изучение взаимодействия генов и др.

Методы:

Личное обследование. Анкетирование.

Методы пренатальной диагностики наследственной патологии УЗИ плода (16-20 нед.) - Амниоцентез (16-19 нед.) Исследование сыворотки крови беременной –определение фетопротеина - Биопсия хориона (9 –11 нед.) Определение гетерозиготного носительства у брачных партнеров - Биопсия кожи и др. тканей плода

26. Цитогенетический метод, показания к применению. Методы исследования метофазных и интерфазных хромосом.

Основан на микроскопическом изучении хромосом в клетках человека.

Применяется для диагностики хромосомных заболеваний и определения пола на хромосомном уровне.

Цитогенетические методы:

1. Исследование Х- и У- хроматина.

Количество Х-хроматина на единицу меньше числа Х-хромосом в кариотипе. Количество Y-хроматина равно числу У-хромосом в кариотипе. 2.Исследование метафазных хромосом:

Рутинная окраска. Дифференциальная окраска.

Показания для исследования Х- и Y-хроматина.

1.Нарушение половой дифференцировки у детей и взрослых

2.Подозрение на с. Тернера-Шерешевского или с. Клайнфельтера

3.Позднее/раннее половое созревание с умственной отсталостью

Показания для исследования кариотипа.

1.у лиц с нарушением числа телец Х- или Y-хроматина

2.у детей с многочисленными пороками развития

3.у женщин при наличии спонтанных абортов, мертворождений, детей с врожденными пороками развития

4.у плода женщин с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией (возраст женщины> 35 лет, наличие в кариотипе еѐ сбалансированной транслокации).

27.Близнецовый, биохимический, популяционные методы, их основные задачи. ДНК-диагностика.

1.Близнецовый метод.

Основан на изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцовых близнецов. Позволяет определить соотносительную роль наследственности и среды в формировании признака (болезни).

Конкордантность – степень внутрипарного сходства по интересующим признакам Дискордантность – степень внутрипарного различия.

Коэффициент конкордантности: К = С : (С + Д), где

С –конкордантность в % Д – дискордантность в %

2. Биохимический метод (БМ) используется в основном при диагностике наследственных нарушений обмена веществ, когда известен дефект первичного продукта гена. Чаще всего это дефект фермента, а также структурных или транспортных белков.

Существуют качественные и количественные биохимические методы. Объектом исследования являются кровь, моча, амниотическая жидкость, меконий и др.

Качественные методы более простые, нетрудоемкие, но менее специфичны, и поэтому используются для массового скрининга. Например, в роддоме всех новорожденных скринируют на фенилкетонурию (ФКУ).

Количественные методы более точные. Используются для выборочного скрининга.

Показания: дети из группы риска, когда один из родителей 28 гетерозиготен (А-Р или Х-Р тип наследования) или оба гетерозиготны (А-Р тип наследования).

Основные показания для применения биохимических методов:

1.Умственная отсталость у ребенка

2.Непереносимость отдельных пищевых продуктов

3.Снижение слуха и зрения.

3. Популяционный метод позволяет изучать частоту распространения отдельных генов (генотипов) в человеческих популяциях согласно закону Харди-Вайнберга. Сумма частот доминантного и рецессивного генов в популяции равна 1 – p+q=1, где р – частота встречаемости доминантного гена, а q – рецессивного. В панмиктических популяциях устанавливается равновесие генотипических классов особей: p 2 (AA) + 2pq(Aa) + q 2 (aa) = 1.

ДНК-диагностика

Межвидовые различия в строении ДНК заключаются в количестве и последовательности нуклеотидов в ее молекулах. Внутривидовые различия в строении ДНК сводятся в основном к неоднозначной последовательности нуклеотидов в экзонах уникальных генов и, особенно, в интронах; различной локализации МГЭ и гетерохроматина и др. Генетический полиморфизм (разнообразие) человека заключается в наличии на молекулярном уровне небольших отклонений в нуклеотидной последовательности, совместимых с нормальным функционированием генома, но приводящих к вариациям. Так возникает неповторимость, уникальность ДНК каждого человека.

ДНК-диагностика (генотипоскопия) – метод идентификации личности на основании анализа особенностей ДНК. Используется при медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, в криминалистике, определении биологического отцовства, кровного родства, а также при диагностике ряда инфекционных заболеваний (исследуют ДНК возбудителя). В основе большинства методов ДНК-диагностики лежит амплификация (увеличение числа копий) фрагментов ДНК или методом клонирования in vivo, или с помощью полимеразной цепной реакции

(ПЦР) in vitro.

Благодаря ПЦР в течение короткого времени можно амплифицировать интересующий фрагмент ДИК в сотни или 26 миллионы раз, что позволяет наблюдать амплифицированный участок после электрофореза (в гене) даже без применения ДНК-зондов. Процесс амплификации проводится в специальном программируемом термостате (амплификаторе), в котором автоматически выполняются все необходимые операции. Для идентификации генома человека с использованием ПЦР достаточно 20 часов, для диагностики инфекционных заболеваний – 20 минут.