Биология Модуль 2

13. Влияние разных комбинаций неаллельных генов системы ABO и Rh на риск развития Rh-конфликта.

Взаимодействия неаллельных генов. 1.Комплементарность.

2.Эпистаз.

3.Модифицирующие влияния.

4.Эффект положения генов

14. Взаимодействие неаллельных генов - комплиментарность. Формирование нормального слуха у человека.

Комплементарность – два доминантных неаллельных гена приводят к развитию нового варианта сложного признака. Соотношения по фенотипу среди потомства могут быть разные:

9:3:3:1; 9:7.

Например, А и В –комплементарные гены, обусловливают развитие нормального слуха у человека.

Соотношение среди потомства по фенотипу: 9 : 7.

При комплементарности определенный конечный признак формируется только при наличии в генотипе двух комплементарных (взаимно дополняющих друг друга) генов. Так, у человека нормальный слух определяется двумя 37 комплементарными доминантными генами, расположенными в разных парах хромосом. Если в генотипе присутствует только один из комплементарных генов или только их рецессивные аллели, то развивается врожденная глухонемота

15. Взаимодействие неаллельных генов - эпистаз, Формирование «бомбейского» фенотипа.

Эпистаз –проявление одной пары неаллельных генов полностью подавляется другой парой неаллельных генов.

Группы крови системы АВО(Н)

Пример рецессивного эпистаза.

Н-антиген –предшественник антигенов А и В.

Группа крови Бомбей (среди индусов частота 1:13000). Генотипы: ААhh, AOhh, BBhh, BOhh, ABhh–1(O) группа крови (группа крови Бомбей).

Нет Н-предшественника антигенов А и Ви они не синтезируются.

16. Взаимодействие неаллельных генов - модифицирующие влияние. Понятие секретор/несекретор.

Модифицирующие влияния –гены-модификаторы влияют на пенетрантность или экспрессивность другого гена. Секретор - у некоторых людей гены АВН обнаруживаются не только в крови, но и в слюне (и других секретах). Таких людей называют секреторами. В их генотипе имеется доминантный ген-модификатор Se (19 аутосома), который определяет секрецию АВН - антигена. Несекретор - антигены АВН обнаруживаются только в крови, нет гена Sese

Ген-модификатор в системе групп крови АВО(Н)

Наличие А, В или Н-антигенов в слюне (и других секретах) зависит от секреторного гена Se (расположен в 19 хросоме).

Секреторы: SeSe, Sese.

Несекреторы: sese. Например.

АВSeSe, ABSese–в слюне обнаруживаются антигены А и В.

АВsese–в слюне не обнаруживаются антигены А и В. ООSese–в слюне обнаруживается антиген Н.

17. Взаимодействие неаллельных генов - эффект положения. Влияние генов CDE на развитие Rh-конфликта.

Эффект положения генов –изменение фенотипического эффекта неаллельных генов при их тесном сцеплении.

Rh-комплекс (СДЕ, сде) –выявляются антигены: С, Д, Е, с, д, е. Антиген-Д самый сильный, он определяет положительный резус. Все остальные–отрицательный.

Генотипы:

СДесде , гены С и Д сцеплены в цис-фазе, при этом активность гена Д снижена геном С и кровь дает слабо положительную реакцию, т.к. мало Д-антигена.

СдесДе, гены С и Д сцеплены в транс-фазе. Ген С не оказывает влияния на активность гена Д и кровь дает нормальную

положительную реакцию.

Генетическая карта хромосомы –схема взаимного расположения генов, находящихся в одной группе сцепления. Расстояние между генами на генетической карте хромосомы определяют по частоте кроссинговера между ними.

18. Полигенное наследование. Особенности прогнозирования МФБ. Понятие о маркерных признаках. HLAзависимые болезни.

Полигенные признаки (ПП) – непрерывные (чаще – количественные) признаки, представленные в человеческих популяциях (семьях) множеством фенотипических классов, между которыми нет четкой границы. Примеры нормальных ПП человека: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни. Примеры патологических ПП человека: предрасположенность к МФЗ (гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь 12-перстной кишки, сахарный диабет), а также многие врожденные пороки развития (расщелина нёба, верхней губы).

Полигенные признаки – результат взаимодействия множества пар аллельных и неаллельных генов из серии полигенов. Основной вид взаимодействия неаллельных генов в процессе формирования ПП – полимерия – признак формируется в результате суммирования эффектов действия многих пар неаллельных генов из серии полигенов.

Сложность формирования ПП объясняет и сложность их наследования. Каждая пара аллельных генов из данной серии полигенов наследуется по законам Менделя, но в целом наследование ПП законам Менделя не подчиняется. Такой тип наследования называется полигенным. Среда всегда оказывает существенное влияние на формирование ПП.

Модели полигенного наследования.

1. Аддитивная полигения без порога действия.

Каждый ген из серии полигенов вносит свою долю в формирование признака (болезни).

Проявление признака в семье может меняться от нулевого до максимального значений в зависимости от количества генов со сходным действием.

Предел развития признака (норма реакции) детерминируется общим числом полигенов в генотипе.

Так наследуются: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни.

Формирование и наследование роста человека.

А1В1С1 –каждый из серии полигенов увеличивает рост на 35 см. А2В2С2 –на 25 см.

А1А1В1В1С1С1 –максимальный рост 180 см (30х6) А2А2В2В2С2С2 –минимальный рост 150 см (25х6) А1А2В1В2С1С2 –средний рост 165 см.

2. Аддитивная полигения с порогом действия.

Признак (болезнь) проявляется в том случае, если в генотипе окажется пороговая величина генов. Так наследуются: гипертоническая болезнь, нормальное развитие верхней губы.

Гипотеза возникновения расщелины губы МФ природы.

1.Нормальное развитие губы определяется определенным минимальным числом полигенов (порогом), достаточных для нормального развития 2.Возникает предрасположенность к развитию расщелины губы, если общее число этих полигенов у зародыша не достигает пороговой величины.

Возникновение расщелины зависит от «пусковых» факторов внешней среды!

МФБ –болезни с наследственной предрасположенностью Наследуется предрасположенность (серия полигенов) к болезни.

Чем больше генов предрасположенности и больше средовых факторов риска, тем выше вероятность развития МФБ. Распределение населения по подверженности к МФБ соответствует нормальному распределению (меньшая часть лиц с минимальными и максимальными значениями подверженности, большая часть – имеет средние значения подверженности).

Примеры МФБ:

гипертоническая болезнь (популяционная частота 30%), сахарный диабет (частота –5%), язвенная болезнь 12перстной кишки (частота–20%).

Генеалогический анализ при МФБ.

Повторный риск появления в семье еще одного больного определяется эмпирически.

Вероятность проявления болезни зависит от степени родства с пораженным членом семьи, т.к. это определяет число общих генов. Чем больше больных родственников, тем выше риск для проявления болезни у потомства.

Генетический прогноз зависит от степени тяжести болезни пораженного родственника, т.к. степень тяжести при МФБ определяется суммарным действием нескольких генов. Риск увеличивается, если больной родитель относится к редко поражаемому полу.

Эмпирические показатели риска при МФ расщелинах

Зависимость от пола.

При многих МФБ женский пол является редкопоражаемым.

Расщелины губы и (или) неба:

Составляют 86,9% от всех врожденных пороков развития лица.

Среди больных индивидов всегда преобладают мальчики. У мужчин, как правило, более тяжелые формы патологии.

Микропризнаки у родителей, увеличивающие риск развития расщелин.

Расщелина губы: Короткое небо, Асимметрия крыла носа, Выступание верхней челюсти вперед, Атипичная форма зубов.

Расщелина неба: Выступание нижней челюсти, Атипичная форма зубов, Диастема, Расщелина язычка.

Маркерные признаки при МФБ. В качестве маркерных признаков (факторов риска) при прогнозировании МФБ используют моногенные признаки, формирование которых не зависит от среды и которые ассоциируют с определенными МФБ.

Маркерные признаки при МФБ (факторы риска) –это моногенные признаки, которые нередко ассоциируют с определенными МФБ.

Понятие о HLA-зависимых болезнях

Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов (продуктов генов системы HLA). Болезни, которые нередко ассоциируют с определенными генами генного комплекса HLA, называют HLA-зависимыми. К их числу относят, например, следующие болезни:

1. анкилозирующий спондилит – болезнь Бехтерева (маркерный признак – антиген В27, поражаемость – 90%);

•псориаз (маркерный признак – Cw6, поражаемость – 87%);

•инсулинзависимый сахарный диабет (маркерный признак – DR4/DR3, поражаемость – 75%);

•семейная красная волчанка (маркерный признак – DR3, поражаемость – 70%).

Знания маркерных признаков (генетических факторов риска) при HLAзависимых болезнях необходимы при их диагностике и профилактике.

Изменчивость–свойство организмов существовать в различных формах (вариантах).

Фенотип–это результат взаимодействия генотипа и внешних условий.

Фенотипическая изменчивость –изменения фенотипа при изменении внешних условий, не затрагивающие генотип.

Модификации - изменения фенотипа в пределах нормы реакции, вызванные обычными для существования данного вида факторами внешней среды, и не связанные с изменениями генотипа. Норма реакции –пределы фенотипической изменчивости, определяемые генотипом.

Характеристика модификаций.

1.Имеют групповой, обратимый и адаптивный характер.

2.Обычно не передаются следующим поколениям (однако существуют длительные модификации, которые исчезают постепенно, в течение нескольких поколений).

Примеры модификаций.

1.Усиление пигментации кожи под действием УФ-

2.Увеличение количества эритроцитов в крови при гипоксии.

Фенокопия –ненаследственное изменение фенотипа, сходное с проявлением определенных изменений генотипа и наследственным заболеванием (в медицине –ненаследственные болезни, сходные с наследственными.

1.Являются результатом действия тератогенных факторов на развивающийся плод.

2.Как правило, имеют необратимый и неадаптивный характер.

3.Не передаются следующим поколениям

Примеры фенокопий.

1.Фекомелия (укороченные ластовидные руки). Результат действия на плод талидомида.

2.Глухонемота. Может быть вызвана у ребенка вирусами краснухи, если мать переболеет краснухой на ранних этапах беременности.

3.Желтые молочные зубы. Прием женщиной в последние 3 месяца беременности антибиотика тетрациклина.

4.Кариес зубов. Действие кислотообразующей микрофлоры зубного налета.

Морфозы –ненаследственные изменения, вызванные экстремальными или необычными для данного вида факторами внешней среды.

Носят неадаптивный и необратимый характер. Часто –это грубые морфологические изменения (В ПР), сходные с ВПР наследственного генеза.

Пример морфоза.

Тератогенная форма расщелины губы и (или) неба. Факторы риска развития расщелины у плода:

1. Повышенная температура тела беременной.

2.Дефицит витаминов и микроэлементов (медь).

3.Инфекционные заболевания матери, диабет.

4.Прием в период беременности лекарственных препаратов, эстрогенов, андрогенов, инсулина, алкоголя и др.

Механизмы фенотипической изменчивости.

1. Изменение активности гена или скорости синтеза белка 2. Приводит к увеличению или

уменьшению количества синтезируемого продукта гена.

3. Изменения гомеостаза клетки, что может отразиться на функции продукта гена.

4. Взаимодействия генов.

5. Дерепрессия генов. Значение фенотипической изменчивости для вида.

1. Повышаются адаптационные возможности организмов – достигается адаптация к изменяющимся условиям среды.

2. Могут появиться в фенотипе патологические признаки, снижающие жизнеспособность организма.

Необходимость для врача знаний о фенотипической изменчивости:

1.Можно корректировать (в ряде случаев) экспрессию патологических генов. Например, при ФКУ возможно лечение -диетотерапия (аа –здоровые).

2.Для профилактики наследственных заболеваний, причиной которых является непереносимость некоторых пищевых и лекарственных веществ (исключить контакт человека с этими веществами). Например, препараты, вызывающиеклинически выраженный гемолиз при недостаточности фермента глюкозо-6-3фосфатдегидрогеназы (Г- 6-ФДГ) в эритроцитах:аспирин, примахин, стрептоцид, нафталин, красная смородина, крыжовник, конские бобы.

3.Для дифференциальной диагностики наследственных и ненаследственных заболеваний.

20. Комбинативная изменчивость, ее механизмы и значение.

Комбинативная изменчивость –новые сочетания неизмененных генов родителей в генотипах потомства. Механизмы комбинативной изменчивости.

1.Случайное и независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе1 мейоза (2х23х150000 генов) – постоянный механизм. Дети получают разное количество хромосом отцовского и материнского происхождения.

2.Кроссинговер в профазе 1 мейоза – непостоянный механизм.

Приводит к перекомбинации генов в группе сцепления.

3.Случайное сочетание гамет при оплодотворении.

4.МГЭ.

Значение комбинативной изменчивости.

1.Возникает огромное гено- и фенотипическое разнообразие особей. 2.Повышаются адаптивные возможности.

3.Может возникнуть комбинация генов, которая проявится в фенотипе как болезнь, или исключит ее проявление.

21. Мутационная изменчивость. Генные мутации, механизмы возникновения. Генные болезни, примеры.

Мутации –редкие, случайно возникшие стойкие изменения генотипа. Возникают не направленно под действием мутагенного фактора. Возникают редко.

Могут быть вредными, полезными и нейтральными. Могут передаваться потомству.

Являются причиной наследственных болезней человека (генные, хромосомные).

Вредные мутации в зависимости от фенотипического эффекта: Летальные –вызывают гибель организма на уровне зиготы или раннего эмбриогенеза.

Сублетальные –вызывают гибель больного до наступления репродуктивного периода. Не передаются потомкам. Витальные–совместимые с жизнью. Могут передаваться потомству.

Мутации, в зависимости от вида клеток, в которых возникают: Спонтанные –возникают не направлено под действием неизвестного мутагена. В среднем каждый человек является носителем 1-2 новых мутаций.

Индуцированные –вызванные искусственно действием определенного мутагена.

Мутации:

Мутагены в зависимости от их природы.

Физические (ионизирующее излучение, УФ-лучи, лазерные лучи, высокая температура и др.). Химические (некоторые лекарства и пищевые вещества, химические вещества). Биологические (некоторые вирусы и простейшие).

Генные мутации –изменения нуклеотидного состава гена. Причины.

1.Замена нуклеотида:

2.Выпадение нуклеотида –сдвиг рамки считывания.

3.Вставка нуклеотида –сдвиг рамки считывания. Механизмы генных мутаций.

1. Ошибки репликации:

а) переход оснований в редкие структурные изомеры, что меняет их способность образовывать водородныесвязи; А ------А*(Г) репликация А* -Ц

б) модификация оснований –дезаминирование, т.е. отщепление группы-NH2

А------А(-NH2) –гипоксантин. А*(Г) –Ц.

2.Ошибки рекомбинации (кроссинговер, СХО, МГИ).

3.Ошибки репарации.

Фенотипический эффект генных мутаций зависит от:

1.Вида гена (уникальный, повтор).

2.Локализации мутации в гене (начало гена –более значимая зона, конец гена –менее значимая зона).

3.Нуклеотида кодона:

•ЦТЦ -----ЦАЦ, глу-----вал, синтезируется HbS, развивается серповидноклеточная анемия (более тяжелая форма анемии).

•ЦТЦ -----ТТЦ, глу-----лиз, синтезируется HbC, развивается анемия С –более легкая форма анемии. Функции продукта гена (ключевые ферменты –более значимы, наличие дублеров –менее значимы).

•Дозы гена –мутации чаще рецессивные и у гетерозиготных организмов не проявляются.

22. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни, примеры. Кариотипы больных с с. «Кошачьего крика», с. Дайна, транслакационные варианты.

Хромосомные мутации (аберрации) –изменения структуры хромосом.

Некоторые виды аберраций:

Хромосомные мутации:

1.Как правило, сублетальные и летальные.

2.Потомству не передаются (кроме сбалансированных транслокаций и инверсий).

3.Определяют развитие хромосомных заболеваний.

4.Для больных характерны: низкий вес при рождении, резкая задержка развития, умственная отсталость, аномальное расположение глаз, низко расположенные и деформированные ушные раковины, расщелины губы и неба при делециях и транслокациях хромосом –1, 3, 4, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 18, 21, Х.

Механизмы хромосомных мутаций.

1.Разрывы по длине хромосом в результате действия мутагенов на ДНК.

2.Ошибки рекомбинации или репарации ДНК

.